Augmentation de la résistance aux médicaments des isolats de Mycobacterium tuberculosis en Ontario, Canada, –

Nous avons examiné les tendances de la résistance aux agents antituberculeux de première intention pour les souches de Mycobacterium tuberculosis isolées en Ontario, au Canada de à travers n = Les proportions résistantes étaient les suivantes: isoniazide,%; rifampicine,%; streptomycine,%; éthambutol,%; La résistance à l’isoniazide a fortement augmenté depuis, tandis que la résistance à la streptomycine, à l’éthambutol et au pyrazinamide est passée de Résistance à la fois à l’isoniazide et à la rifampicine. L’incidence de persistance et de réactivation PY dans les premiers mois et – par PY de mois à années suivantes Pour les souches initialement sensibles, l’incidence de résistance à l’isoniazide était par PY et pour la rifampicine par PY la première année et négligeable par la suite, avec un risque global de% pour l’isoniazide et% pour la rifampicine La résistance de M tuberculosis aux agents antituberculeux, et en particulier à l’isoniazide, est un problème croissant en Ontario et est plus élevée qu’ailleurs au Canada

Au cours des dernières années, l’incidence de la tuberculose en Ontario a diminué de façon spectaculaire. Des tendances similaires ont été observées dans la plupart des pays industrialisés, principalement liées à l’amélioration des conditions sociales et économiques et au développement d’agents antituberculeux efficaces. Au cours de cette période, l’Ontario a connu une immigration à grande échelle en provenance de régions où la tuberculose est endémique. L’épidémie de VIH qui a débuté en Ontario à la fin de l’année obstacle à la lutte antituberculeuse, car l’infection tuberculeuse chez les personnes infectées par le VIH progresse plus rapidement vers la maladie clinique, conséquence de la détérioration de l’immunité cellulaire qui se développe dans les phases ultérieures de l’infection par le VIH Enfin, les souches de Mycobacterium tuberculosis agents antituberculeux; En particulier, un nombre croissant d’isolats est résistant aux médicaments de première ligne les plus importants, l’isoniazide et la rifampine. Des flambées de tuberculose multirésistante ont été observées aux États-Unis Ceci est potentiellement un problème sérieux, car les patients L’infection par MDRTB peut continuer à transmettre une infection malgré la thérapie, peut être incapable de guérir cliniquement et peut avoir des conséquences graves, par exemple, une rechute ou une maladie miliaire. Malgré les progrès, la tuberculose reste un problème de santé publique important. pour déterminer les tendances de la sensibilité des isolats de M tuberculosis aux agents antituberculeux de première intention pendant la période, pour déterminer l’incidence de la persistance et de la réactivation liée à l’échec précoce et tardif du traitement chez les personnes chez qui la tuberculose a été isolée. de la résistance à l’isoniazide et à la rifampicine chez les patients atteints initialement de souches tuberculeuses M tuberculo sis

Méthodes

re reçu a été testé pour la sensibilité aux médicaments Cependant, les isolats du même patient ont subi des tests de sensibilité répétés si & gt; En outre, des isolats supplémentaires obtenus à partir de différents sites ou sur demande spéciale pour des raisons cliniques ou autres ont été testés pour la sensibilité aux agents antituberculeux. Les isolats ont été testés initialement contre les antituberculeux de première ligne suivants avec des concentrations seuils: isoniazide mg / L, rifampicine mg / L, streptomycine mg / L, ethambutol mg / L, et pyrazinamide mg / L Si l’isolat était résistant à l’un de ces médicaments, il a été testé pour la sensibilité aux agents de deuxième intention. chaque isolat: nom du patient, site d’isolement de l’échantillon, hôpital de laboratoire ou laboratoire privé d’isolement primaire, numéro de laboratoire, date d’établissement et date de publication La base de données sur la pharmacorésistance antituberculeuse du CPHL était dans le programme de gestion des bases de données Q & amp; ; A Symantec, Cupertino, CA Nous avons sélectionné pour analyse les isolats reçus de janvier à décembre. Cary, NCWe a été éliminé des entrées de la base de données avec des isolats mycobactériens atypiques, des échantillons sans croissance, des isolats testés dans le cadre du contrôle de qualité, des organismes isolés d’un site BCG et un isolat atténué de Mycobacterium bovis. Pour relier différents spécimens éventuellement reçus de la même personne, nous avons d’abord corrigé les erreurs mineures dans l’entrée du nom des espaces manquants, la césure variée et les différences orthographiques mineures dans le prénom ou le nom de famille, puis manuellement les spécimens liés. différentes entrées de noms représentaient différents patients, nous avons utilisé des informations sur le laboratoire source, le résultat de sensibilité, la source du spécimen, et les dates reçues pour décider si ou plus d’isolats étaient susceptibles d’avoir provenu du même patient Nous avons ensuite réorganisé la base de données selon le patient plutôt que d’isoler ie, entrée pour chaque patientAnalyse des données Nous avons classé les isolats selon la date de mise en place du test de sensibilité Souvent, plus d’un isolat a été reçu du même patient sur une courte période Cela peut avoir eu lieu pour plusieurs raisons: plusieurs spécimens ont été collectés sur le même site, des spécimens ont été prélevés sur différents sites à des moments identiques ou similaires, les patients ont été dirigés vers un autre hôpital pour des soins plus spécialisés où des échantillons supplémentaires ont ensuite été prélevés, des isolats en plus des échantillons primaires pour la culture ont été soumis à des tests de sensibilité et des échantillons de suivi collectés après le traitement. positif Pour éviter le «double comptage» des isolats, nous avons éliminé de l’analyse tout isolat d’un patient donné pour lequel le test a été mis en place dans les mois qui ont suivi la mise en place du premier spécimen. compté « aucun isolat ultérieur du patient qui a été reçu dans les prochains joursNous avons calculé le nombre d’iso En général et pour chaque année de la période d’étude, le nombre de patients et le nombre de patients par le nombre total d’isolats. Nous avons ensuite calculé, pour chacun des antituberculeux de première ligne, la proportion d’isolats résistants à chaque médicament pour chaque année Le nombre de souches sensibles testées dans les laboratoires régionaux de santé publique et les hôpitaux d’enseignement susmentionnés a été ajouté au dénominateur à cette fin. Pour l’analyse des tendances et les tests statistiques, nous avons regroupé les années contiguës pour lesquelles la proportion de résistance aux souches était relativement stable De la même manière, nous avons calculé pour chaque année la proportion d’isolats multirésistants, c’est-à-dire résistants à la fois à l’isoniazide et à la rifampicine; MDRTBWe a calculé l’incidence par personne-années d’échec du traitement précoce ou tardif par trimestre et par année chez les patients chez qui M tuberculosis a été isolé initialement Le dénominateur était le temps-patient à risque, que nous avons calculé comme la somme des périodes d’observation pour chaque patient, à partir de la date du premier isolat jusqu’à décembre Le numérateur était le nombre de patients avec des isolats subséquents après la période de mois au cours de la date à laquelle M tuberculosis a été isolé. Une approche similaire a été prise pour déterminer l’incidence de résistance à l’isoniazide et à la rifampicine Parmi les patients avec des isolats qui ont été initialement jugés sensibles Nous avons effectué des tests de signification statistique des différences de proportions en utilisant χ avec Epi-Info Version, mai; Centres pour le contrôle et la prévention des maladies, Atlanta, et Organisation mondiale de la santé, Genève, Suisse Nous avons également testé la signification statistique de la différence entre l’incidence des échecs thérapeutiques chez les patients infectés par des souches sensibles et l’incidence chez les patients infectés.

Résultats

Au cours de la période d’étude, des isolats de M tuberculosis en Ontario étaient disponibles pour l’analyse. Parmi ceux-ci, les isolats provenant de patients figuraient dans la base de données de la PCLH; il y avait & gt; isoler des patients%; isolats, patients [%]; isolats, [%]; isolats, [%]; et – isolats, [%] Le nombre annuel d’isolats, y compris ceux des laboratoires régionaux de santé publique et des hôpitaux universitaires, variait de à: Le nombre annuel d’isolats augmentait de% jusqu’à un maximum de ~ Isolats par an pour la période – tableau Le tableau montre également la proportion globale d’isolats résistants à chaque médicament: isoniazide,%; rifampicine,%; streptomycine,%; éthambutol,%; et pyrazinamide,%

Tableau View largeTableau de téléchargementNombre d’isolats de Mycobacterium tuberculosis obtenus et proportion de sujets résistants aux agents antituberculeux de première ligne, Ontario, Canada, -Table Voir grandTableau de téléchargementNombre d’isolats de Mycobacterium tuberculosis obtenus et proportion de sujets résistants aux agents antituberculeux de première ligne, Ontario, Canada, – Les tendances de la résistance au cours de la période étudiée étaient différentes pour les médicaments de première intention étudiés. Pour l’isoniazide, la proportion d’isolats résistants a augmenté de% dans la période -, à% dans – et à% dans – Cette augmentation de% était statistiquement significative P & lt; – La résistance à la rifampicine était relativement stable au cours de la période étudiée, à environ%, sans tendance évidente à la hausse ou à la baisse. Cependant, la résistance à la streptomycine était stable à ~% -% des isolats passant à travers; cette augmentation en pourcentage était statistiquement significative. P = La proportion d’isolats de M tuberculosis résistants à l’éthambutol en Ontario a également augmenté, passant de% in – à% in -; le pourcentage d’augmentation était significatif à la limite P = Enfin, la résistance au pyrazinamide était globalement en% mais, comme pour la streptomycine, augmentait au cours de la période -; l’augmentation de% en – par rapport aux années précédentes était statistiquement significative P = Les proportions d’isolats résistants à chacun des médicaments antituberculeux de première ligne sont illustrées dans la figure

Figure View largeTélécharger diapositive Isolats de Mycobacterium tuberculosis résistants aux antituberculeux individuels: isoniazide ■, streptomycine □, rifampicine et, éthambutol ● et pyrazinamide ▵ par année d’isolement Ontario, Canada, -Figure Voir grandTélécharger slideProportion d’isolats de Mycobacterium tuberculosis résistants aux antituberculeux individuels médicaments: isoniazide, streptomycine, rifampicine, éthambutol et pyrazinamide par année d’isolement Ontario, Canada La proportion d’isolats résistants au médicament a augmenté graduellement au fil du temps, doublant presque au cours de la période d’étude. Cette augmentation semble se produire en «étapes» et est statistiquement significative. P = La proportion d’isolats résistants à la fois à l’isoniazide et à la rifampicine appelée multirésistante ou MDRTB est également indiquée dans le tableau. % d’isolats étaient résistants aux deux agents; La proportion d’isolats résistants au nombre de médicaments antituberculeux de première intention est montrée dans le tableau Le nombre moyen de médicaments résistants pour chaque isolat était et ne variait pas significativement la période d’étude Cependant, la proportion d’isolats résistants aux médicaments ≥ n’a cessé d’augmenter, passant de% en à% en. La proportion d’isolats reçus en – résistants aux ≥ médicaments était de%, comparé à% précédemment; cette augmentation de% était statistiquement significative P =

Tableau View largeTableau de téléchargementNombre d’isolats de Mycobacterium tuberculosis obtenus et proportion de sujets résistants au nombre d’agents antituberculeux de première ligne, Ontario, Canada, -Table Voir grandTableau de téléchargementNombre d’isolats de Mycobacterium tuberculosis obtenus et proportion de sujets résistants au nombre d’agents antituberculeux de première intention, Ontario , Canada, -L’incidence de l’échec ou de la réactivation du traitement a semblé diminuer au cours des trimestres d’observation après l’obtention de l’isolat initial. L’incidence était par PY au premier trimestre, – en trimestres -, – en années et, et environ par PY dans les années et après la première isolation Dans l’ensemble, l’incidence de persistance et de réactivation parmi les souches initialement résistantes à l’isoniazide ou à la rifampicine était plus élevée que l’incidence parmi les isolats sensibles aux deux principaux agents antituberculeux; la différence était statistiquement significative P & lt;

Figure Vue largeTélécharger la lameIncidence de la persistance ou de la réactivation parmi les isolats de Mycobacterium tuberculosis Ontario, Canada, -Figure Voir grandTélécharger la lameIncidence de la persistance ou de la réactivation parmi les isolats de Mycobacterium tuberculosis Ontario, Canada, –

Figure Vue largeTélécharger DiapositiveIncidence de la persistance ou de la réactivation chez les isolats de Mycobacterium tuberculosis initialement sensibles à l’isoniazide et à la rifampicine ■ et à ceux initialement résistants à l’isoniazide ou à la rifampine ◊ Ontario, Canada, -Plan de la persistance ou réactivation chez les isolats de Mycobacterium tuberculosis ceux initialement sensibles à l’isoniazide et à la rifampicine ■ et ceux initialement résistants à l’isoniazide ou à la rifampicine ◊ Ontario, Canada, – En ce qui concerne l’émergence de la résistance, pour l’isoniazide, l’incidence était par PY la première année et de à partir de – Pour la rifampicine, l’incidence était par PA la première année Le risque global de développer une résistance au cours de la période de suivi était de% de patients pour l’isoniazide et de% pour la rifampicine de patients

Figure Vue largeTélécharger DiapositiveIncidence de la résistance à l’isoniazide ■ et à la rifampicine chez les isolats initialement sensibles de Mycobacterium tuberculosis Ontario, Canada, -Figure Voir grandTélécharger DiapositiveIncidence de la résistance à l’isoniazide ■ et à la rifampicine chez les isolats de Mycobacterium tuberculosis initialement sensibles Ontario, Canada, –

Discussion

La proportion de souches de M tuberculosis résistantes aux agents antimicrobiens en Ontario, comparativement aux autres provinces canadiennes, pourrait être liée à des taux d’immigration plus élevés dans les pays où la tuberculose est endémique et les souches résistantes plus fréquentes. Les données d’immigration n’étaient pas facilement disponibles et les taux de souches de tuberculose M résistantes à l’isoniazide étaient plus élevés en Ontario que dans les autres pays suivants: Inde, Russie, Kenya, Argentine, Lettonie et Estonie. données sur la tuberculose résistante Cinquante-cinq pour cent des immigrants au Canada en provenance de ces pays vivaient en Ontario, comparativement à% au Québec; Le taux d’immigration en Ontario était deux fois plus élevé que celui du reste du Canada et par conséquent celui du Québec. Par conséquent, l’immigration différentielle de personnes provenant de pays où le taux de tuberculose est élevé peut expliquer les taux de résistance plus élevés observés en Ontario aux États-Unis. Le nombre de cas de tuberculose signalés a presque diminué, mais a ensuite augmenté de% à Cela était semblable à l’augmentation observée dans le nombre d’isolats reçus en Ontario, passant de à, ou% Aux États-Unis, les souches signalées au premier trimestre de ont révélé un taux de résistance globale de%, avec les taux spécifiques suivants: isoniazide,%; rifampicine,%; streptomycine,%; éthambutol,%; En Ontario, la proportion d’isolats de M tuberculosis résistants à l’isoniazide était de% plus élevée qu’aux États-Unis. Pour les autres médicaments, les proportions de résistants étaient plus élevées aux États-Unis, variant de% en plus pour la streptomycine à pyrazinamide La proportion de souches résistantes à la fois à l’isoniazide et à la rifampicine était de% en Ontario mais de% aux États-Unis, ou% plus Une analyse plus récente aux États-Unis, couvrant les années , a signalé une légère diminution de la proportion de souches résistante aux médicaments antituberculeux de première intention La résistance à la rifampicine et à l’éthambutol a connu la plus forte baisse: pour la rifampicine, de% en% en et pour l’éthambutol, de% en% en In, le taux de résistance pour la première ligne les médicaments étaient à peu près les mêmes aux États-Unis qu’en Ontario, à l’exception de l’isoniazide% des souches résistantes aux États-Unis contre% en Ontario et de la résistance aux antimicrobiens aux États-Unis contre% Bien que les taux de résistance soient généralement beaucoup plus élevés dans les pays en développement que dans les pays industrialisés, le taux de résistance à la tuberculose varie grandement dans toutes les régions abricot. La résistance primaire à l’isoniazide est la plus forte en Afrique, en Asie et dans certaines parties des États-Unis et faible en Australie, en Angleterre et au Japon. La proportion de souches résistantes à l’isoniazide en Ontario en% durant la période – était – plus élevée que celle des pays industrialisés Pour les données disponibles Dans seulement les pays présentés, la proportion de souches résistantes à l’isoniazide était plus élevée qu’en Ontario. Dans notre analyse de l’incidence de la résistance chez les isolats initialement sensibles à l’isoniazide et à la rifampicine, nous avons observé que le risque de développement La résistance à l’isoniazide et à la rifampicine était la plus élevée la première année après l’isolement initial. Cependant, nous ne tenons pas compte de la mortalité concurrente, de l’absence de reconnaissance de la maladie et de l’émigration des patients de la base de données, ce qui peut conduire à une sous-estimation de l’incidence dans les dernières années. On a observé une augmentation de la résistance chez tous les endroits où la rifampicine a été utilisée. Par conséquent, les programmes visant à s’assurer que la conformité aux médicaments est adéquate, comme le DOT, sont indiqués. Les tendances que nous avons observées en augmentant la résistance aux agents antituberculeux de première intention, et en particulier à l’isoniazide, ont des implications cliniques importantes. Les normes canadiennes actuelles sur la tuberculose recommandent que, dans toute région où ≥% des souches sont résistantes à l’isoniazide, les schémas pharmacologiques doivent être administrés jusqu’aux résultats des tests de sensibilité Notre étude démontre que des données opportunes, complètes et précises sur la pharmacorésistance antituberculeuse de la tuberculose sont utiles pour orienter les décisions thérapeutiques. De plus, un suivi régulier des profils de pharmacosensibilité contribuera à l’élaboration et à l’évaluation de programmes efficaces de lutte contre la tuberculose. en particulier pour identifier les sous-populations les plus à risque d’infection résistante et développer des lignes directrices concernant la thérapie appropriée

Remerciements

Nous remercions les techniciens de laboratoire du CPHL qui ont analysé les spécimens; Dr Monika Naus Direction de la santé publique, ministère de la Santé de l’Ontario, Dr Paul Brassard Département régional de santé de Montréal et Dr Howard Njoo Laboratoire de lutte contre la maladie, Santé Canada, qui a revu une version antérieure du manuscrit et fourni des conseils utiles; et Mark VandenNoort, Centre des médias pédagogiques, Direction des laboratoires, qui a aidé à la préparation des chiffres