Changer la thérapie antirétrovirale efficace: un examen

Une approche pour cibler la toxicité métabolique à long terme et les modifications morphologiques défigurantes associées à la thérapie antirétrovirale consiste à remplacer un composant d’un régime par un autre médicament, habituellement d’une classe différente d’antirétroviraux. Les substitutions impliquent le plus souvent des inhibiteurs de protéase. les nucléosides analogues de la thymidine, en particulier la stavudine, ont été étudiés plus récemment Certaines tendances de ces études ont émergé Premièrement, si le patient a eu une suppression virale soutenue, le changement de traitement est généralement sûr sur le plan virologique. Des troubles métaboliques tels que l’insulinorésistance et la dyslipidémie apparaissent au moins partiellement réversible La substitution d’autres agents inhibiteurs de la protéase n’a pas été associée à une inversion ou une amélioration de la redistribution des graisses. Des études dans lesquelles des inhibiteurs de la transcriptase inverse de la thymidine ont été commutés ont rapporté des améliorations modestes de la lipoatrophie périphérique. études et une approche plus standardisée de la définition des anomalies métaboliques et morphologiques est nécessaire

Avec le succès évident de la thérapie antirétrovirale L’ART est de plus en plus préoccupée par les événements indésirables à long terme En particulier, de graves inquiétudes ont été soulevées concernant les effets secondaires métaboliques et les changements de forme corporelle de plus en plus reconnus chez de nombreux patients. L’hyperlipidémie et l’insulino-résistance ou le diabète sucré franche peuvent augmenter le risque d’événements cardiovasculaires. Les changements de forme corporelle, perte de graisse périphérique et gain de graisse, provoquent une détresse considérable pour les patients. pilules de nombreux traitements antirétroviraux Tous ces facteurs peuvent entraîner une diminution de l’observance du traitement. Une stratégie possible consiste à remplacer le traitement des patients recevant un traitement antirétroviral réussi par un traitement plus simple, par exemple, l’échange de l’inhibiteur de la protéase contre un médicament. une classe différente Cette revue se concentrera sur l’ef virologique et métabolique les effets de la commutation d’un composant d’un traitement antirétroviral puissant efficace

Études examinées

Au cours des dernières années, il y a eu une augmentation constante des études cliniques de patients prenant un TAR efficace qui ont échangé un composant d’un régime antirétroviral contre un médicament différent. Ces études sont appelées ici «études de substitution». Études prospectives avec une durée de suivi de ⩾ mois et un échantillon de ⩾ patients ont été inclus. Seules quelques-unes de ces études ont été publiées dans des revues à comité de lecture à ce jour; La plupart des études n’ont pas été randomisées. Cependant, lorsque des conclusions ont été tirées, un poids plus important a été accordé aux études randomisées, ce qui a permis une comparaison avec les sujets qui ont continué à recevoir la thérapie initiale. des schémas à base de PI aux schémas à base de névirapine, d’éfavirenz ou d’abacavir Nous avons inclus un total d’études sur les interrupteurs PI dans notre revue Les études de métabolisme ont été incluses dans des études séparées Toutes les études sur les interrupteurs PI sont résumées dans des tableaux –

Tableau View largeTélécharger slideÉchancrures dans lesquelles l’inhibiteur de la protéase PI a été remplacé par abacavir ABCTable View largeTélécharger des études par switchSwitch dans lesquelles l’inhibiteur de la protéase PI a été remplacé par l’abacavir ABC

Vue de la table grandDownload slideSwitch studies dans lequel & gt; médicament a été utilisé pour remplacer l’inhibiteur de la protéase PITable View largeDownload slideSwitch études dans lesquelles & gt; médicament a été utilisé pour remplacer l’inhibiteur de protéase PIM récemment, il y a eu un intérêt croissant dans l’étude des effets de la substitution des analogues de la thymidine en particulier stavudine sur le métabolisme et la forme du corps Les premières données de ces études sont incluses dans le tableau

Tableau View largeTélécharger les diapositivesÉtudes sur les interrupteurs dans lesquelles l’analogue de la thymidine a été modifiéTable View largeTélécharger slideSwitch studies dans lequel l’analogue de la thymidine a été modifié

Sécurité virologique

Toutes les études rapportées jusqu’ici ont examiné l’effet du changement de traitement chez les patients chez lesquels la réplication virale est supprimée avec succès pendant ⩾ mois. Etant donné que même chez les patients atteints de virémie plasmatique indétectable, la réplication du VIH est incomplète, il est important essais randomisés contrôlés pour évaluer l’innocuité virologique, car une comparaison peut être faite entre les patients qui ont changé de thérapie et ceux qui ont continué à recevoir un traitement à base d’IP. Trois essais contrôlés randomisés randomisés dans lesquels un IP a été remplacé par l’éfavirenz ont été rapportés. Après plusieurs semaines,% des patients recevant l’éfavirenz avaient un ARN plasmatique du VIH détectable, contre% de ceux qui continuaient à recevoir un traitement à base d’IP . Cette différence était statistiquement significative. Une plus petite étude a trouvé une tendance vers une suppression plus soutenue Le traitement par l’éfavirenz , alors qu’une étude plus petite n’a montré aucune différence Les études portant sur la névirapine ont été plus réduites, une étude montrant plus de suppression virale chez les patients dont la thérapie a été inversée ont eu des résultats plus mitigés La plus grande de ces études a montré que les patients qui avaient changé d’abacavir étaient moins susceptibles de souffrir d’un échec viral à des semaines% vs% pour ceux qui continuaient à recevoir le traitement original. Les patients qui sont passés à l’abacavir étaient moins susceptibles de continuer à avoir un ARN du VIH indétectable Une explication possible de la différence dans l’étude suisse est qu’elle impliquait des patients qui avaient traitement nucléosidique avant de commencer à recevoir un traitement suppressif à base d’IP. Il est possible que, pour ces patients, Le traitement à base d’abacavir n’était pas suffisamment efficace pour supprimer complètement un virus ayant développé un certain degré de résistance aux nucléosides. Dans une étude espagnole récemment publiée , les patients ont été randomisés pour adopter l’éfavirenz, la névirapine ou l’abacavir. Cependant, l’analyse en cours de traitement a montré plus d’échecs virologiques dans le bras abacavir% vs% dans les bras inhibiteurs de la nonucléoside reverse-transcriptase [NNRTI] Plus de patients dans les bras NNRTI abandonné le traitement en raison des difficultés à tolérer le régime La majorité des patients ayant eu un échec virologique avaient déjà reçu un traitement par analogue nucléosidique Cette étude suggère que l’efficacité globale du passage d’un IP à l’un de ces médicaments est similaire. Cependant, le risque d’échec virologique est plus élevé associée à la substitution à l’abacavir, en particulier chez les patients ayant déjà reçu un mono- ou un rapy

L’adhésion à la thérapie et la qualité de vie après l’abandon de l’IP

Certaines des grandes études PI-switch ont documenté qu’une adhérence améliorée avec des schémas posologiques simplifiés est l’une des caractéristiques les plus frappantes des schémas thérapeutiques ART La grande étude éfavirenz mentionnée ci-dessus qui impliquait des patients a montré une adhérence significativement améliorée après le changement . Une autre étude sur l’abacavir-switch n’a pas observé de différence d’adhérence: une meilleure adhésion autodéclarée a été observée dans les deux groupes de traitement, mais a néanmoins eu un meilleur résultat virologique Un an après le changement un PI à la névirapine, les patients espagnols dans les études ont rapporté une qualité de vie significativement meilleure, évaluée par un questionnaire standardisé, comparée au score initial ou à la qualité de vie d’un groupe témoin qui continuait à recevoir un traitement à base d’IP [ ]

Effets indésirables associés aux médicaments substitués pour les PSI

Les effets indésirables observés associés à l’utilisation de l’abacavir, de la névirapine et de l’éfavirenz dans les études de substitution correspondaient aux chiffres connus des études cliniques antérieures. Seize des études de substitution d’IP ont rapporté des fréquences d’arrêt du traitement ou de modification du traitement en raison des effets indésirables. Les effets indésirables qui ont conduit à l’arrêt ou à la modification du médicament ont été légèrement plus fréquents pour la névirapine que pour l’éfavirenz% vs% Un grand essai comparatif randomisé précité d’Espagne comparant l’abacavir, l’éfavirenz et la névirapine a révélé significativement plus d’arrêts de traitement pour la névirapine ou l’éfavirenz% et% que pour l’abacavir% La fréquence des éruptions cutanées associées à la névirapine variait de% à% études et était supérieur au taux d’hépatine associé à la névirapine L’hépatite associée à la névirapine a été principalement observée chez les patients positifs pour l’hépatite C Les éruptions cutanées étaient rares chez les patients ayant reçu l’éfavirenz et n’ont pas entraîné d’arrêt du traitement. Tous les arrêts de traitement dans le PI-éfavirenz -switch études% étaient en raison des effets secondaires du système nerveux central

Sensibilité à l’insuline après la substitution de l’IP

Autant que% des patients subissant un TAR à base d’IP développent une résistance accrue à l’insuline Cela peut conduire au diabète sucré et peut contribuer à un risque accru de maladie cardiovasculaire L’insulino-résistance peut également être un facteur dans le développement d’autres effets indésirables, en particulier le gain de graisse viscérale Bien que le mécanisme de la résistance à l’insuline ne soit pas clair, il a été étroitement lié, in vitro et in vivo, à l’utilisation des IP. L’administration à court terme d’indinavir à des volontaires sains séronégatifs a été associée à un début rapide. La réduction de la sensibilité à l’insuline Ainsi, on pourrait s’attendre à ce que l’interruption de l’utilisation d’un IP améliore la sensibilité à l’insuline. Onze études d’interrupteurs PI ont examiné le métabolisme du glucose. Les résultats ne sont pas clairs. Une étude de cohorte impliquant des patients a révélé des diminutions non significatives de la glycémie à jeun et des améliorations de la résistance à l’insuline mesurées par voie intraveineuse. test de tolérance à l’insuline et mois après le passage d’un régime PI à un régime à base de névirapine Les taux de glucagon ont baissé significativement et les résultats des tests de tolérance au glucose par voie orale chez les patients hyperglycémiques normaux sont devenus normaux Un essai espagnol impliquant des patients atteints de lipodystrophie autodéclarée qui avaient opté pour un traitement à base de névirapine, ont trouvé% de glycémie sérique et un indice d’insulinorésistance à jeun amélioré mois après le changement Des résultats similaires ont été rapportés par le même groupe pour les patients avec Pour ces patients, l’index de résistance à l’insuline à jeun a été significativement diminué après des mois Dans une étude de patients avec lipodystrophie clinique, une diminution de% des niveaux d’insuline et une normalisation de test de tolérance au glucose anormal auparavant les résultats chez les patients ont été rapportés l’année après le passage de l’IP à l’éfavirenz métabolique A Une autre étude réalisée en Espagne auprès de patients présentant une augmentation marquée des taux d’insuline à jeun n’a constaté aucune amélioration de la glycémie. année du métabolisme après que le composant IP a été remplacé par l’éfavirenz

Dyslipidémie après l’arrêt du PI

Les troubles lipidiques chez les patients infectés par le VIH sont compliqués L’infection par le VIH elle-même a été associée à une augmentation du taux sérique de triglycérides, à un abaissement du taux de cholestérol total et à une diminution du taux de lipoprotéines HDL à haute densité. dans les changements variables Les IP, en particulier le ritonavir, provoquent une dyslipidémie caractéristique avec des augmentations parfois spectaculaires des lipoprotéines riches en triglycérides. Les taux de cholestérol LDL total et de lipoprotéines de basse densité augmentent également, alors que les taux de cholestérol HDL changent rarement Initiation du traitement par NNRTI En revanche, le taux de cholestérol HDL peut augmenter avec l’instauration des INNTI; Environ la moitié de toutes les études incluses ne mesuraient pas les valeurs lipidiques à jeun ou ne précisaient pas comment leurs paramètres lipidiques étaient mesurés. Cela peut être un facteur de confusion, en particulier pour les résultats pour les triglycérides et les LDL. essais randomisés et contrôlés ont évalué la dyslipidémie après le remplacement de l’abacavir par un IP Tous ont montré des taux de cholestérol total significativement plus bas après une période de suivi médiane de plusieurs mois, comparés aux niveaux des patients du bras de traitement IP, mg / dL [,,] Deux essais ont également montré des diminutions significatives des taux de triglycérides Deux essais d’abacavir-switch ont mesuré les taux de cholestérol HDL: un essai clinique randomisé et contrôlé de patients en Suisse n’a révélé aucune différence significative entre les bras des patients ont montré des valeurs significativement plus faibles après des mois Efavirenz dyslipidémie évolutive après l’arrêt L’éfavirenz a été étudié chez des patients dans des essais cliniques. Un tiers de ces études ont été randomisés avec un total de patients «changés». Dix essais d’éfavirenz ont également inclus des mesures de sous-classes de cholestérol. La seule tendance discernable après une durée médiane de suivi était HDL élevée La grande étude multicentrique susmentionnée des patients a montré une légère augmentation des taux de cholestérol HDL dans le bras éfavirenz et une légère diminution de la cholestérolémie. après des mois dans le bras PI; la différence était statistiquement significative Huit études dont étaient randomisés, des essais contrôlés mesuraient les niveaux de cholestérol HDL; de ces études ont montré une augmentation significative du cholestérol HDL [,,,,] et n’ont pas rapporté de changements significatifs [,,] Les valeurs du cholestérol total et du cholestérol LDL n’étaient apparemment pas affectées par le passage à l’éfavirenz: aucun des essais n’a montré Névirapine Les résultats lipidiques pour les essais de permutation de la névirapine se situent quelque peu au milieu de ceux des autres médicaments de substitution. La plupart des essais ont été menés sur des patients qui présentaient des signes cliniques. lipodystrophie Bien qu’il existe une nette tendance à l’amélioration des taux de triglycérides, les données sur le cholestérol total sont contradictoires Trois études ont inclus des valeurs de cholestérol HDL et LDL, et toutes ont montré des valeurs de HDL significativement augmentées après le changement de thérapie. L’Espagne a comparé les taux de cholestérol et de triglycérides Il n’y avait pas de Cependant, trois études sur la névirapine ont montré une amélioration lorsque les valeurs du cholestérol et / ou des triglycérides après le changement ont été comparées aux valeurs initiales [,,] Deux autres études observées seulement tendances vers l’amélioration

Changements de l’habitus corporel après l’abandon de l’IP

Selon les estimations, des modifications de la distribution des graisses dues au traitement de l’infection par le VIH peuvent survenir chez jusqu’à […]% des patients recevant un TAR à long terme Au moins, des phénotypes ont été décrits: accumulation de graisses principalement viscérales gain, bien que parfois la graisse est acquise sur d’autres sites corporels et la perte de graisse périphérique en particulier dans le visage et les membres Le phénotype est souvent mélangé, bien que la perte de composant ou le gain tend à prédominer chez un patient individuel. l’absence de définition de cas et le manque d’uniformité mesuré entre les études Ces facteurs entraînent de grandes difficultés à interpréter les effets de l’arrêt de la composante PI de la thérapie sur la composition corporelle. Vingt-deux des études PI-switch référencées ont commenté de la lipodystrophie clinique au départ ou au cours de l’étude, mais la plupart des études ne définissaient pas les critères sur lesquels ce diagnostic Les outils de diagnostic les plus courants étaient l’autodéclaration et l’évaluation des médecins, qui sont aussi les moins fiables et les plus sujettes aux préjugés des patients et des médecins. Le résultat a été presque Onze des études PI-switch qui comprenaient des données sur les changements de forme corporelle inclus ⩾ test objectif Les méthodes objectives les plus couramment utilisées étaient les mesures anthropomorphiques, y compris les circonférences de la partie du corps, Ces méthodes sont sujettes à une variation considérable de l’observateur en raison de la variabilité de la technique. L’absorptiométrie radiographique à double énergie a été utilisée dans les études [,,,,] Cette technique est une mesure raisonnable de la perte de graisse périphérique et la graisse totale, mais il ne peut pas distinguer entre la graisse viscérale et sous-cutanée et, par conséquent, ne peut pas détecter les changements dans v accumulation de graisse ischémique Seules les études avec un total de patients ont utilisé les techniques les plus fiables pour mesurer la graisse viscérale, CT ou IRM de l’abdomen [,,,,] Compte tenu de la grande variabilité des définitions et méthodes d’évaluation, déclarations définitives sur l’effet sur la redistribution de la graisse de la commutation d’un IP Dans l’ensemble, des études ont montré, par des mesures objectives, des changements de forme corporelle qui ont été jugés significatifs [,,,,,] Ces changements pourraient être de graisse, « comme documenté par absorptiométrie radiographique à double énergie; dans certains cas, ceci est associé à une perte de poids, et, dans le cas, il était associé à un gain de masse corporelle maigre. Cependant, comme indiqué plus haut, la faible précision de ces tests ou, dans le cas d’absorptiométrie radiographique biénergétique. , la capacité à distinguer viscérale de la graisse abdominale totale rend l’interprétation de ces données difficile Trois des études PI-switch qui utilisaient des méthodes quantitatives qui évaluent directement l’accumulation de graisse viscérale tomodensitométrie abdominale ou IRM ont montré des tendances vers la réduction du tissu adipeux viscéral [,,], alors qu’il n’a pas réussi à documenter les changements De toute importance, aucune étude n’a montré une amélioration de la perte de masse graisseuse après l’arrêt du traitement par IP.

Essais de nucléoside

Des études de cohorte ont suggéré que les analogues nucléosidiques de la thymidine, en particulier la stavudine, pourraient contribuer de façon importante au développement de la lipoatrophie. Les essais nucléosidiques ont débuté chez tous les patients enrôlés avec lipoatrophie, dont beaucoup recevaient déjà des schémas anti-PI à ce jour. des études de substitution avec un total de patients% dont l’arrêt de l’utilisation de la stavudine ont été rapportés; Les essais randomisés et contrôlés les plus récents et les plus importants ont été randomisés chez des patients australiens naïfs d’abacavir avec lipoatrophie, soit pour passer de l’analogue de la thymidine à l’abacavir, soit pour poursuivre le traitement précédent La majorité des patients prenaient de la stavudine %; % prenaient de la zidovudine au moment du changement Cinquante-deux pour cent des patients recevaient une polythérapie contenant des IP, ce qui n’a pas changé. L’émaciation périphérique, mesurée par absorptiométrie radiographique à double énergie et tomodensitométrie, s’est améliorée plusieurs mois après le changement. D’intérêt, il n’y avait pas d’amélioration subjective et il n’y avait pas de corrélation entre les scores de gravité subjectifs et les données objectives. Il y avait une tendance à la baisse des taux de lactate, mais aucun changement dans les lipides. ou le métabolisme du glucose ont été observés. Pour ces études sur les interrupteurs nucléosidiques, on a utilisé l’absorptiométrie radiographique à double énergie , outil diagnostique sensible pour la lipoatrophie périphérique. Toutes ces études ont confirmé un gain modeste mais statistiquement significatif ou l’arrêt de la stavudine L’amélioration subjective des symptômes de la lipoatrophie n’a toutefois été signalée que minorité de patients signifie,% Quatre des études ont jusqu’ici également montré des niveaux de lactate diminué [,,,] L’impact sur d’autres paramètres métaboliques était moins clair

Résumé

Ces essais de substitution ont largement contribué à une meilleure compréhension des effets secondaires liés au TAR Avant d’analyser les phénomènes complexes du métabolisme des lipides et de la distribution des graisses, il faut conclure que l’IP aboutit souvent à un schéma beaucoup plus pratique et est généralement sûr virologiquement si la charge virale est indétectable depuis plusieurs mois. Si un changement de traitement est indiqué ou envisagé, les patients et les médecins ne devraient pas se préoccuper du risque de virémie. est particulièrement vrai pour les patients pour lesquels le traitement à base d’IP est leur premier traitement antiviral. Bien qu’il soit peu probable que les nouveaux traitements soient plus efficaces que les traitements à base d’IP, ils sont plus simples. meilleure adhérence à long terme et, par conséquent, suppression soutenue des virus. En outre, l’interruption de la En conclusion, notre analyse suggère que le passage d’un IP à un INNTI ou à l’abacavir est généralement sûr sur le plan virologique et aboutit souvent à une amélioration de la qualité des médicaments. En revanche, l’innocuité virologique des composants de commutation, soit des IP ou des analogues nucléosidiques chez des patients traités avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, soit chez des patients dont le virus n’est pas complètement supprimé reste une question ouverte. Les valeurs de référence pour les paramètres du métabolisme des lipides et du glucose avant le début de l’IP n’étaient souvent pas fournies. De nombreux patients n’avaient pas d’anomalies métaboliques significatives lorsqu’ils prenaient le régime contenant l’IP. être peu l’occasion de voir des avantages après sw démangeaisons Les antirétroviraux de la classe des INNTI, qui sont couramment utilisés comme substituts de l’IP, peuvent avoir un impact significatif sur le métabolisme des lipides Néanmoins, il existe une nette tendance vers un profil métabolique amélioré lorsque les patients cessent d’utiliser l’IP sous-cutané. En particulier, pour les niveaux de cholestérol total et de cholestérol HDL, en particulier lorsque le traitement est remplacé par un NNRTIIt, il convient de garder à l’esprit qu’il n’existe toujours pas de définition de cas généralement acceptée pour la lipodystrophie associée au traitement antirétroviral. , et on sait peu de choses sur l’évolution naturelle de ce syndrome Un effet de plateau a été observé, tant sur une base individuelle que sur une population stable Prévalence après ⩾ ans de traitement antirétroviral Compte tenu de la grande variabilité des méthodes d’évaluation, il y a un biais clair pour surestimer l’impact des IP sur les changements d’habitus corporels Si nous nous concentrons uniquement sur les études qui ont utilisé les mesures les plus fiables, La réduction de la graisse viscérale ne semble pas avoir été démontrée. Aucune étude objective de réversibilité de l’atrophie périphérique n’a été effectuée. Ainsi, l’atrophie périphérique pourrait être plus étroitement liée aux analogues nucléosidiques de l’ART, comme le suggère la récente stavudine australienne. Cependant, il est à noter que près de la moitié des patients de cette étude ne prenaient pas d’inhibiteurs de protéase au moment du changement. D’autre part, la plupart des études de remplacement de PI impliquant des patients atteints de lipodystrophie clinique ont été maintenues. le régime nucléosidique original Il est donc raisonnable de proposer que le développement de la lipodystrophie associée à l’ART et des troubles métaboliques puisse être déclenché par une association d’IP et d’analogues de la thymidine. L’amélioration globale des taux de graisse des membres observée dans les études sur les , ces essais sont une preuve de concept importante et suggèrent fortement un rôle pour les analogues de la thymidine, en particulier la stavudine L’innocuité virologique de l’arrêt de l’utilisation des analogues nucléosidiques n’est pas encore bien documentéePlus de questions subsistent concernant les stratégies de commutation pour les patients atteints de lipodystrophie Les anomalies métaboliques et les symptômes de lipodystrophie reviendront-ils aux valeurs initiales si la composante PI du traitement et la stavudine Une petite étude randomisée comparant les effets de l’arrêt du traitement par rapport à la stavudine par rapport aux deux médicaments est actuellement en cours D’autres études dans le futur pourraient évaluer complètement les régimes sans inhibiteurs de la transcriptase inverse de la nucléoside. On espère que tous les futurs essais incluront des données de base sur le métabolisme et la composition corporelle et évalueront régulièrement l’observance du traitement antirétroviral et de la qualité de vie. Il est préférable qu’ils se concentrent sur les nouveaux troubles métaboliques observés après le traitement antirétroviral. comme une option thérapeutique