Des taux élevés d’érythropoïétine plasmatique sont associés à une durée prolongée du coma et à une augmentation de la mortalité chez les enfants atteints de paludisme cérébral

Chez les enfants âgés de & gt; Des taux élevés d’érythropoïétine ont été associés à une augmentation de la mortalité, à une prolongation de la durée du coma et à un manque de neuroprotection. La prudence s’impose dans l’utilisation de l’érythropoïétine systémique comme traitement adjuvant du paludisme cérébral.

Contexte Les niveaux élevés d’EPO plasmatique endogène ont été associés à une protection contre les déficits neurologiques aigus chez les enfants kényens atteints de paludisme cérébral. CM Sur ces résultats et études chez l’animal, des essais cliniques de l’EPO recombinante humaine rHuEPO ont débuté chez des enfants atteints de CM. Nous avons mené une étude chez des enfants atteints de CM pour évaluer la relation entre le plasma endogène et le liquide céphalorachidien. Taux de CEC de l’EPO avec la mortalité et les résultats neurologiques aigus et à long termeMéthodes Un total d’enfants entre mois et années d’âge avec un diagnostic de CM, ont été inscrits à l’hôpital de Mulago, Kampala, Ouganda n = et CSF n = niveaux d’EPO à l’admission ont été mesurés par radioimmunoessai et comparés à la mortalité et aux résultats neurologiquesRésultats après ajustement pour l’âge et le niveau d’hémoglobine -log augmentation du niveau d’EPO plasma a été associé Les niveaux d’EPO dans le plasma et dans le LCR étaient corrélés positivement avec la durée du coma P = et P =, respectivement Les taux d’EPO dans le plasma et le LCR ne différaient pas chez les enfants avec ceux sans Les niveaux plasmatiques d’EPO plasmatique sont corrélés positivement avec les marqueurs d’activation endothéliale et plaquettaire et les niveaux de protéines riches en histidine, mais restent associés à la mortalité après ajustement de ces facteurs. Conclusions Les taux élevés d’EPO plasmatique sont associés à une durée de coma prolongée et à une mortalité accrue. enfants & gt; mois d’âge avec CM

érythropoïétine, paludisme cérébral, mortalité, déficits neurologiques Le paludisme cérébral CM est l’une des principales causes de morbidité et de mortalité dues à l’infection à Plasmodium falciparum, affectant & gt; les enfants chaque année, avec un taux de mortalité d’environ CM est également une cause importante de déficience neurocognitive à court terme et à long terme chez les enfants africains CM, séquestration de globules rouges infectés ainsi que leucocytes et plaquettes à l’endothélium de la barrière hémato-encéphalique, associée à un déséquilibre des cytokines pro- et anti-inflammatoires locales et systémiques, conduirait à un dysfonctionnement de la barrière hémato-encéphalique et à des résultats cliniques défavorables A ce jour, aucun traitement adjuvant [Erythropoïétine EPO est un facteur hématopoïétique qui favorise la survie et la prolifération des cellules progénitrices de la moelle osseuse au cours de l’érythropoïèse Expression de l’EPO sous le contrôle du facteur inductible par l’hypoxie -alpha HIF-α se produit principalement dans le rein, mais l’expression de l’EPO et du récepteur de l’EPO a été identifiée dans d’autres organes, y compris le cerveau des rongeurs, des singes et des humains Des études in vitro ont démontré que L’apoptose neuronale induite par le glutamate ced a initié des investigations intensives sur l’utilisation de l’EPO en tant qu’agent neuroprotecteur L’EPO humaine recombinante rHuEPO s’est révélée neuroprotectrice dans les modèles animaux de lésions cérébrales ischémiques cérébrales , d’encéphalomyélite autoimmune et de paludisme cérébral [ Par conséquent, rHuEPO a été rapidement introduit dans les essais cliniques chez l’homme. Un essai de phase I de grande envergure chez des patients présentant un AVC ischémique aigu a montré une amélioration du résultat clinique au bout du mois. L’EPO peut augmenter le risque de thrombose, d’activation des cellules endothéliales et d’agrégation plaquettaire Il a été démontré que l’utilisation de rHuEPO est corrélée à de meilleurs résultats cognitifs chez les nourrissons prématurés. ; cependant, l’utilisation de fortes doses de rHuEPO chez les enfants dialysés a été associée à un risque accru d’hypertension , soulevant des questions quant à la sécurité de rHuEPO en tant qu’agent neurotrope chez les enfants, en particulier chez les enfants atteints de maladie prothrombotique. taux d’EPO endogènes , qui peuvent être supérieurs à l’augmentation induite par une anémie similaire sans paludisme Les taux plasmatiques élevés d’EPO endogène étaient associés à une protection contre les déficits neurologiques aigus chez les enfants kenyans atteints de MC a donné lieu à un petit essai clinique de phase I dans lequel le traitement adjuvant de l’EPO-β chez les enfants atteints de MC n’a pas provoqué d’effets indésirables évidents . études montrant une augmentation de la mortalité avec rHuEPO dans d’autres conditions neurologiques et le manque d’études confirmant l’aileron d’étude au Kenya Nous avons mené une étude pour évaluer la relation entre les taux plasmatiques et de l’EPO de CSF avec la mortalité et les déficits neurologiques aigus et à long terme chez les enfants atteints de MC Comme l’EPO peut augmenter l’activation endothéliale , ce qui peut favoriser la séquestration. entre les niveaux d’EPO plasmatique et de CSF et les marqueurs de l’activation endothéliale et les taux de protéine riche en histidine P falciparum – PfHRP -, une mesure de la biomasse parasitaire séquestrée et circulante , ont également été évalués

Méthodes

Étudier le design

Cette étude a été menée à l’hôpital national de référence et d’enseignement de Mulago à Kampala, Ouganda. Les enfants âgés de plusieurs mois et d’un diagnostic de CM ont été recrutés entre et le paludisme cérébral a été défini comme coma score de coma de Blantyre ou score de coma de Glasgow. P falciparum sur frottis sanguin; et aucune autre cause connue de coma Les critères d’exclusion comprenaient une maladie chronique connue nécessitant des soins médicaux; retard de développement connu; antécédents de coma, de traumatisme crânien, d’hospitalisation pour malnutrition ou de paralysie cérébrale. Les enfants atteints de CM ont été traités selon les directives du Ministère ougandais de la Santé. Quinine, suivi de l’artémisinine. Un examen neurologique détaillé a été effectué à la sortie et des mois plus tard. le déficit était défini comme la présence de déficits moteurs, d’ataxie, de troubles du mouvement, de comportement ou de troubles de la parole ou de la vision, chez un enfant sans déficits antérieurs connus

Examen éthique et approbation

L’étude a été examinée et approuvée par le Conseil national ougandais pour la science et la technologie, le Comité de recherche et d’éthique de l’École de médecine de l’Université de Makerere et le Conseil d’examen institutionnel de l’Université du Minnesota.

Tests de laboratoire

Les niveaux de plasma et d’EPO du CSF ont été testés par radioimmunodosage à haute sensibilité, comme décrit précédemment Les frottis sanguins périphériques ont été évalués pour la présence d’espèces de Plasmodium par microscopie avec coloration de Giemsa. Deux lectures indépendantes ont été effectuées et, si lecture de la PfHRP en troisième lecture à l’aide du Cellabs Antigen Cellabs Cellabs Enzyme-Linked Immunosorbent Assay Cellabs, Brookvale, Australie

Test d’analyse de plasma

Les niveaux plasmatiques de molécule d’adhésion intercellulaire soluble – sICAM-, molécule d’adhésion cellulaire vasculaire soluble – sVCAM-, et P-sélectine soluble et sélectine E-sélectine et sE-sélectine, respectivement, ont été mesurés par dosage de billes cytométriques selon les instructions du fabricant dans plasma dilué: Systèmes R & D, Minneapolis, Minnesota avec un système Bioplex Bio-Rad, Hercules, Californie

Analyses statistiques

Les facteurs cliniques et de laboratoire chez les enfants avec vs ceux sans déficits neurologiques et chez les survivants vs non survivants ont été comparés par test if si catégorique et par test t de Student ou par test de somme de Wilcoxon pour les mesures avec distributions asymétriques si continu Variables avec une valeur P & lt ; dans ces analyses ont été ajustés dans les modèles de régression respectifs. Les niveaux d’OEB du plasma et du CSF, la durée du coma et le nombre de crises ont des distributions asymétriques, donc pour ces variables, la corrélation de rang de Spearman a été utilisée pour les analyses non ajustées. ont été testés par régression logistique pour les variables catégorielles et la régression linéaire pour les variables continues, avec ajustement pour les facteurs de confusion potentiels après le test initial pour les interactions de paires de facteurs de confusion potentiels et de log EPO avec chaque facteur de confusion potentiel

RÉSULTATS

Suivi de la cohorte d’étude, collecte des échantillons et caractéristiques de base

Un total d’enfants atteints de CM ont été inclus dans l’étude. Figure montre le nombre d’enfants testés pour les niveaux d’EPO plasmatiques et du LCR, le nombre de survivants et de morts, et le nombre d’enfants survivants présentant des déficits neurologiques à la sortie. Les enfants atteints du virus de l’immunodéficience humaine n’ont pas été exclus de l’étude. EPO, érythropoïétine; LP, ponction lombaireFigure View largeTélécharger une diapositiveFormulaire d’étude Abréviations: LCR, liquide céphalo-rachidien; EPO, érythropoïétine; LP, ponction lombaire

Prédicteurs cliniques et de laboratoire des déficits neurologiques et de la mortalité

E-sélectine, ng / mL, médiane IQR – – – – P sélectine soluble, ng / mL, médiane IQR – – – – niveaux d’EPO Plasma EPO, mU / mL, médiane IQR – – – – CSF EPO, mU / mLd , médiane IQR – – – – Caractéristique Discharge -mo Déficits de suivi n = Pas de déficits n = P Déficits de Valuea n = Non Déficits n = P Valuea Résultats démographiques et cliniques Âge, mo, médiane IQR – – – – Sexe, masculin, Non% Poids pour l’âge z score, moyenne SD – – – – Crises avant l’admission, No% Respiration acidotique profonde, No% Posture anormale, Non% score de coma de Blantyre, IQR médian – – – – & lt; Durée du coma, h, médiane IQR – – – – Crises après l’admission, No% Nombre de crises après l’admission, médiane IQR – – – – Transfused, No% Tests cliniques en laboratoire Hémoglobine, g / dL, moyenne SD Nombre de globules blancs, médiane IQR – – – – numération plaquettaire, médiane IQR – – – – Hypoglycémiant,% de densité de sang périphérique de Plasmodium falciparum, médiane IQR – – – – PfHRP-, ng / mL, médiane IQR – – – – Marqueurs d’activation endothéliale et plaquettaire Soluble VCAM-, ng / mL, médiane IQR – – – – ICAM soluble, ng / mL, médiane IQR – – – – E sélectine soluble, ng / mL, médiane IQR – – – – P sélectine soluble, ng / mL , médiane IQR – – – – Taux d’EPO Plasma EPO, mU / mL, médiane IQR – – – – CSF OEB, mU / MLD, la médiane IQR – – – – Abréviations: CSF, le liquide céphalorachidien; EPO, érythropoïétine; ICAM-, molécule d’adhésion intercellulaire-; IQR, intervalle interquartile; PfHRP-, protéine riche en histidine de Plasmodium falciparum-; SD, écart-type; VCAM-, molécule d’adhésion vasculaire-a Variables avec médianes rapportées par score de Wilcoxon; moyens comparés par test t de Student; proportions comparées par χ testb score de coma de Blantyre évalué chez les enfants & lt; ans À la sortie: déficits, n =, pas de déficits =; mois: déficits =, pas de déficits = c Hypoglycémie définie comme glycémie & lt; mmol / Ld CSF EPO testés à l’admission chez les enfants avec et sans déficits, respectivement, et mois, chez et avec et sans déficits, respectivementTableaux cliniques et de laboratoire chez les enfants atteints de paludisme cérébral qui ont survécu comparé à ceux qui sont décédés = Décès n = P Valuea Résultats démographiques et cliniques Âge, mo, médiane IQR – – Sexe, masculin, non% Poids-pour-âge score z, écart-type moyen – – Saisies avant l’admission, Non% Souffle profondément acide, Non% Posture anormale , Non% Blantyre coma scoreb, médiane IQR – – Durée du coma, h, médiane IQR – – Saisies après admission, No% No de crises après l’admission, IQR médian – – Transfused, No% Tests cliniques en laboratoire Hémoglobine, g / dL, mean SD Nombre de globules blancs, IQR médian – – Nombre de plaquettes, IQR médian – – Hypoglycémiant, aucun% Plasmodium falciparum densité du sang périphérique, médiane IQR – – PfHRP- niveau, ng / mL, médiane IQR – – Marqueurs d’activation endothéliale et plaquettaire VCAM soluble -, ng / mL, médiane IQR – – ICAM soluble -, ng / mL , médiane IQR – E-sélectine soluble, ng / mL, médiane IQR – P sélectine soluble, ng / mL, médiane IQR – – niveaux d’EPO Plasma EPO, mU / mL, médiane IQR – – CSF EPO, mU / mLd , médiane IQR – – Caractéristique survécu n = Décès n = P Valuea Résultats démographiques et cliniques Âge, mo, médiane IQR – – Sexe, homme, non% Poids-pour-âge z score, moyenne SD – – Saisies avant admission, No% Respiration acidosique profonde, Non% Posture anormale, Non% score de coma de Blantyre, IQR médian – – Durée du coma, h, QI médian – – Saisies après admission, No% Nombre de crises après l’admission, médiane IQR – – Transfused, No% Essais cliniques en laboratoire Hémoglobine, g / dL, moyenne SD Nombre de leucocytes, médiane IQR – – Nombre de plaquettes, médiane IQR – – Hypoglycémiant, No% Plasmodium falciparum densité de sang périphérique , médiane de l’IQR – – PfHRP-, ng / mL, médiane de l’IQR – – Marqueurs d’activation endothéliale et plaquettaire VCAM soluble, ng / mL, médiane de l’IQR – ICAM soluble – ng / mL, médiane de l’IQR – – Soluble E-sélectine , ng / mL, médiane IQR – P sélectine soluble, ng / mL, médiane IQR – – niveaux d’EPO Plasma EPO, mU / mL, médiane IQR – – CSF EPO, mU / mLd, médiane IQR – – Abréviations: CSF, liquide cérébro-spinal; EPO, érythropoïétine; ICAM-, molécule d’adhésion intercellulaire-; IQR, intervalle interquartile; PfHRP-, protéine riche en histidine de Plasmodium falciparum-; SD, écart-type; VCAM-, molécule d’adhésion cellulaire vasculaire-a Variables avec les médianes rapportées comparées par le score de la somme des rangs de Wilcoxon; moyens comparés par test t de Student; proportions comparées par χ testb score de coma de Blantyre évalué chez les enfants & lt; ans d’âge; survécu n =, mort = c Hypoglycémie définie comme glucose sanguin & lt; mmol / Ld CSF EPO test effectué chez les enfants qui ont survécu et les enfants qui sont morts

Taux d’OEB du plasma et du LCR et résultats neurologiques, ajustés pour le taux d’hémoglobine et l’âge

Les niveaux de plasma et d’EPO du CSF étaient fortement corrélés ρ =, P & lt; , et à la fois le plasma et l’EPO du CSF sont corrélés inversement avec l’âge ρ = -, P & lt; et ρ = -, P =, respectivement et le niveau d’hémoglobine ρ = -, P & lt; et ρ = -, P & lt; Après ajustement pour l’âge et le taux d’hémoglobine, les taux d’EPO dans le plasma endogène et dans le LCR n’ont pas été associés à des déficits neurologiques à la sortie ou des mois de suivi. Les niveaux plasmatiques d’EPO dans une cohorte d’enfants asymptomatiques et autrement en bonne santé de cette région étaient significativement plus faibles que chez les enfants atteints de CM n =, médiane , mU / mL [percentile-e centile, -], P & lt; vs enfants atteints de CM Tableau Association du plasma et du liquide céphalorachidien Niveaux d’érythropoïétine avec déficits neurologiques, nombre de crises épileptiques et durée du coma EPO Déficit neurologique Déficit neurologique mo Nombre de crises après l’admission Durée coma, h ORa% CI P Valeur ORa% CI P Valeur βa Coefficient% CI P Valeur βa Coefficient% CI P Valeur Plasma EPO, mU / mL – – – – to – CSF EPO, mU / mL – – – – EPO Déficit neurologique de Déficit Neurologique Déficit Mo Nombre de Saisies Après Admission Durée Coma, h ORa% CI P Valeur ORa% CI P Valeur βa Coefficient% CI P Valeur βa Coefficient% CI P Valeur Plasma EPO, mU / mL – – – – à – CSF EPO, mU / mL – – – à – Les rapports de cotes indiquent le augmentation de la probabilité de l’évolution clinique déficit neurologique ou log du nombre de crises ou de la durée du coma pour chaque augmentation de log du niveau de l’EPO β-coefficients dénotent l’augmentation de c résultat clinique résultat neurologique ou log du résultat clinique nombre de crises, durée du coma pour chaque augmentation de log du niveau de l’EPOAbbreviations: IC, intervalle de confiance; LCR, liquide céphalo-rachidien; EPO, érythropoïétine; OU, odds ratioa Ajusté pour l’âge et le niveau d’hémoglobine; Les niveaux d’EPO, les saisies après l’admission, et la durée du coma ont été log-transformés journal naturel

Taux d’EPO dans le plasma et le LCR et mortalité

Les taux plasmatiques non corrigés d’EPO et les taux d’EPO plasmatiques logarithmiques ne sont pas différents chez les survivants de la CM comparativement à ceux qui sont décédés, mais après ajustement pour l’âge et le taux d’hémoglobine, }, -], P =; Tableau Dans cette analyse, niveau d’hémoglobine OR, [% CI, -], P & lt; mais pas l’âge OU, [% IC, -], P = était également indépendamment associé à la mortalité Pour n’importe quel niveau d’hémoglobine donné, les enfants décédés avaient typiquement un niveau d’EPO plus élevé que les enfants qui ont survécu. , l’EPO plasmatique était associée à la mortalité et à la durée prolongée du coma chez les enfants ayant des taux d’hémoglobine. g / dL OR ajusté, [% CI, -], P = et β = [% CI, -], P =, respectivement, mais pas chez les enfants avec un taux d’hémoglobine ≥ g / dL ajusté OR, [% CI, -], P = et β = [% IC, – à], P =, respectivement les niveaux plasmatiques d’EPO restent associés à la mortalité et au coma prolongé après ajustement pour la réception d’une transfusion sanguine ou le nombre de transfusions de données non représentées. Taux de mortalité EPO ORa% CI P Valeur ORb% CI P Valeur Plasma EPO, mU / mL – – CSF EPO, mU / mL – – EPO ORa% CI P Valeur ORb% CI P Valeur Plasma EPO, mU / mL – – CSF EPO, mU / mL – – Abréviations: IC, intervalle de confiance; LCR, liquide céphalo-rachidien; EPO, érythropoïétine; OU, odds ratioa Ajusté pour l’âge et le niveau d’hémoglobine; Les niveaux d’EPO ont été log-transformés logb naturel Ajusté pour l’âge et les niveaux d’hémoglobine, P-sélectine soluble, molécule soluble d’adhérence intercellulaire et protéine riche en histidine de Plasmodium falciparum; Taux d’EPO chez les enfants atteints de paludisme cérébral qui ont survécu vs ceux qui sont morts Les niveaux d’EPO log-transformés et le niveau d’hémoglobine sont représentés pour les enfants qui sont morts et ont survécu Les lignes pleines et pointillées montrent le niveau moyen de l’EPO Pour chaque niveau d’hémoglobine chez les enfants qui ont survécu S vs enfants décédés D, respectivement chez les enfants décédés, les valeurs EPO étaient plus élevées que la valeur EPO moyenne des survivants pour le même taux d’hémoglobine Figure 2: Diabète et érythropoïétine Taux d’EPO chez les enfants cérébraux Les niveaux de l’EPO log-transformé et le taux d’hémoglobine sont représentés pour les enfants qui sont morts et ont survécu. Les lignes pleines et pointillées indiquent le niveau moyen d’EPO pour chaque niveau d’hémoglobine pour les enfants qui ont survécu. enfants décédés, les valeurs de l’EPO étaient plus élevées que la valeur EPO moyenne des survivants Les mêmes niveaux d’EPO de l’hémoglobine au niveau de l’EPO ont montré une tendance très similaire à l’association avec la mortalité, comme les taux d’EPO dans le plasma – augmentation naturelle du log du niveau d’EPO du CSF; OU, [% CI, -], P =; Tableau, mais la tendance n’a pas atteint de signification, probablement en raison du plus petit nombre d’enfants ayant des échantillons de liquide céphalorachidien à tester n =

Niveaux d’EPO plasmatique, marqueurs d’activation endothéliale et PfHRP-

Les taux plasmatiques d’OEB transformés en logarithmes, ajustés en fonction de l’âge et du taux d’hémoglobine, étaient positivement corrélés avec les niveaux plasmatiques de PfHRP après ajustement, les niveaux de sP-sélectine, sE-sélectine, sICAM- et sVCAM-Table Plasma et CSF EPO pour l’âge et le taux d’hémoglobine β = [% IC, -], P & lt; et β = [% CI, -], P & lt; respectivement, mais pas avec la densité parasitaire périphérique P & gt; Tableau pour les deux niveaux de PfHRP-, sP-sélectine et sICAM- le ​​seuil ajusté prédéterminé pour les différences entre les enfants qui ont survécu vs mort Tableau, donc ils ont été ajustés dans un modèle final évaluant les niveaux plasmatiques d’EPO et de mortalité. resté indépendamment associé à la mortalité après cet ajustement supplémentaire OU, [% CI, -], P =; Tableau Tableau Association de l’érythropoïétine plasmatique avec des marqueurs d’activation des plaquettes et de l’endothélium β Coefficienta% CI P Valeur Soluble P-sélectine – Soluble E-sélectine – & lt; sICAM- – sVCAM- – Marqueur β Coefficienta% CI P Valeur Soluble P-sélectine – Soluble E-sélectine – & lt; sICAM- – sVCAM- – Abréviations: CI, intervalle de confiance; EPO, érythropoïétine; sICAM-, molécule d’adhésion intercellulaire soluble-; sVCAM-, molécule d’adhésion cellulaire vasculaire soluble-a Ajusté pour l’âge et le niveau d’hémoglobine; Les niveaux d’EPO ont été log-transformés journal naturel

DISCUSSION

De plus, le moment de l’élévation de l’EPO plasmatique pourrait avoir des effets néfastes L’apparition inopinée de la réticulocytose induite par l’EPO augmentait la parasitémie et était mortelle dans un modèle de paludisme chez la souris Dans notre étude, l’EPO endogène n’était pas associée à la parasitémie lors de l’inclusion, mais nous n’avons pas de mesures consécutives de l’EPO et de la parasitémie pour comparer nos résultats avec ceux du modèle murin.Nos résultats de l’étude contrastent avec ceux d’une étude précédente. Les enfants de la présente étude présentaient un taux de mortalité plus faible et des déficits neurologiques à la sortie légèrement plus fréquents que les enfants de l’étude précédente, mais ces différences ne devraient pas altérer fortement les associations. entre l’EPO et les déficits neurologiques Les différences d’âge pourraient expliquer en partie les différences Les résultats de l’étude L’âge médian était plus élevé dans la présente étude, et l’augmentation de l’âge a été associée à une augmentation des taux d’EPO endogène en réponse à une diminution similaire des taux d’hémoglobine , et à une clairance réduite des EPO endogènes et exogènes Une clairance plus lente des niveaux élevés d’EPO pourrait augmenter le risque d’événements thrombotiques Nos modèles de régression ont contrôlé l’âge, mais nous n’avons pas inscrit d’enfants aussi jeunes que les plus jeunes enfants dans l’étude kenyane. Chez les enfants de la présente étude, les taux élevés d’EPO étaient probablement dus à des taux d’hémoglobine plus faibles, et la numération plaquettaire inférieure pourrait refléter une augmentation de la concentration sanguine moyenne. séquestration plaquettaire Les niveaux élevés d’EPO via leur effet prothrombotique pourraient avoir aggravé la séquestration des érythrocytes atelet et infectés chez les enfants dans notre étude L’association de l’EPO avec la mortalité chez les enfants avec un taux d’hémoglobine & lt; g / dL, mais pas chez les enfants ayant un taux d’hémoglobine ≥ g / dL, est cohérent avec de faibles taux d’hémoglobine étant un facteur de mortalité dans notre cohorte, bien que la transfusion n’ait pas modifié les résultats diverticule. avec diminution de la mortalité, après ajustement pour la respiration profonde, nombre de crises, durée du coma, hyperparasitémie et œdème papillaire Dans notre cohorte, l’association de l’EPO avec la mortalité était inchangée dans un modèle incluant ces prédicteurs ajustés OU pour l’EPO plasmatique log-transformé, [ % CI, -], P = En résumé, l’âge, la sévérité de l’anémie et le degré de séquestration pourraient expliquer certaines différences entre l’étude kenyane et la présente étude, mais des études en cohortes supplémentaires sont nécessaires pour résoudre les différences d’étude. , étude d’observation, la présente étude ne peut pas déterminer la causalité Compte tenu des multiples facteurs qui peuvent entraîner une augmentation des niveaux d’EPO, tels que l’hypoxie, l’inflammation et la suppression de l’érythropoïèse, Plusieurs facteurs nous amènent à penser que les taux endogènes d’EPO sont très probablement liés à un coma et à une mortalité prolongés. Premièrement, dans des essais cliniques randomisés de rHuEPO en deuxièmement, dans notre étude, l’association entre l’EPO et la mortalité est restée après ajustement pour les facteurs de confusion importants, y compris l’âge, le taux d’hémoglobine et PfHRP- niveau Troisièmement, bien que l’EPO exogène puisse être neuroprotectrice, des preuves d’événements indésirables liés à l’EPO ont été démontrées dans des modèles animaux et des études humaines sur d’autres maladies [,,,] Cependant, l’hypoxie peut être causée par de multiples facteurs, et il reste possible que l’EPO endogène élevée soit un marqueur pour un autre processus encore indéterminé qui mène à la mortalité en CM. des analogues de l’EPO ont été formulés qui manquent d’effets érythropoïétiques mais conservent les caractéristiques neuroprotectrices de l’EPO, comme l’EPO carbamylée Ces dérivés ont été testés comme agents neuroprotecteurs dans des modèles animaux d’AVC et d’encéphalomyélite auto-immune . traitement En résumé, la présente étude a montré que des taux plasmatiques élevés d’EPO endogène sont associés à une durée de coma prolongée et à une augmentation de la mortalité chez les enfants atteints de CM âgés de plus de 2 ans. En conjonction avec d’autres études montrant des effets indésirables du traitement par rHuEPO systémique chez les adultes et les enfants atteints d’états pathologiques prothrombotiques, les résultats de cette étude suggèrent une prudence en considérant le rHuEPO systémique recombinant comme traitement adjuvant pour les enfants âgés de & gt; mois avec le paludisme cérébral

Remarques

Remerciements Nous remercions les équipes d’étude de l’Université de Makerere, de l’Hôpital de Mulago et de l’Université du Minnesota pour leur travail essentiel sur cette étude. Nous remercions les enfants et les parents qui ont participé à l’étude. dans l’étude et avait la responsabilité finale de la décision de soumettre à la publicationDisclaimer Le contenu est uniquement la responsabilité des auteurs et ne représentent pas nécessairement les opinions officielles des National Institutes of Health NIH Le promoteur de l’étude n’a eu aucun rôle dans la conception de l’étude, collecte de données, analyse de données, interprétation des données ou rédaction du rapport. Soutien financier Ce travail a été soutenu par l’Institut national des troubles neurologiques et Stroke R NS et NIH Fogarty International Centre D NSPotentiel conflits d’intérêts Tous les auteurs: Aucun conflit signaléTous les auteurs ont soumis le Formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts Les informations que les éditeurs considèrent pertinentes pour le contenu du manuscrit ont été divulguées