Glycine Transporter 1 Inhibiteurs et la promesse d’une nouvelle thérapie contre la schizophrénie

Titre: Dérivés de 4,5-dihydropyrazole, compositions pharmaceutiques les contenant, et leur utilisation dans la thérapie Numéro de la demande de brevet: US 2016/0075691 A1Date de publication: 17 mars 2016Priorité: US 62 / 049,231 Date de priorité: 11 septembre 2014Inventaires: Amberg, W . Brewer, J .; Hutchins, C .; Lange, U .; Lao, Y .; Li, H.-Q .; Pohlki, F .; Vasudevan, A .; Wang, Y .; Zhao, H. Demandeurs: AbbVie Deutschland GMBH & Co. KG, Wiesbaden (DE) AbbVie Inc., North Chicago, IL, US Zone de Maladie: Schizophrénie Cible Biologique: Glycine transporteur-1 (GlyT1) Résumé: La présente invention concerne des dérivés de 4,5-dihydropyrazole représentés généralement par la formule (I) . Ces composés sont des inhibiteurs de GlyT1 et peuvent être bénéfiques dans le traitement des symptômes des patients atteints de schizophrénie. Le glutamate est la base conjuguée de l’acide glutamique (acide 2-aminopentanedioïque). Le glutamate est abondant dans le système nerveux humain et dans le cerveau. C’est un neurotransmetteur excitateur très important qui joue un rôle majeur dans l’activation neurale. Il agit comme neurotransmetteur excitateur principal du cerveau, et il est également utilisé comme précurseur pour la biosynthèse de l’acide aminobutyrique (GABA), le principal neurotransmetteur inhibiteur dans le cerveau. Les récepteurs du glutamate sont des récepteurs synaptiques situés principalement sur les membranes des cellules neuronales. Ils sont responsables de l’excitation post-synaptique médiée par le glutamate des cellules neurales et sont importants pour la communication neurale, la formation de la mémoire, l’apprentissage et la régulation. L’un des récepteurs du glutamate est le récepteur N-méthyl-d-aspartate (NMDA). Il a été nommé parce que la molécule d’agoniste N-méthyl-d-aspartate peut s’y lier sélectivement mais pas à d’autres récepteurs du glutamate. Le récepteur NMDA est activé par le glutamate en plus de la glycine en tant que coagoniste. Son activation permet aux ions chargés positivement de circuler à travers la membrane cellulaire. Le récepteur NMDA est très important pour contrôler la plasticité synaptique et la fonction de la mémoire. De nombreux troubles du système nerveux central (SNC) sont causés par un dysfonctionnement des voies glutamatergiques. Ceux-ci comprennent la schizophrénie, les déficits cognitifs, la démence, la maladie de Parkinson, la maladie d’Alzheimer, le trouble bipolaire et d’autres troubles. La schizophrénie est une maladie complexe qui affecte les patients ’ pensée, sentiments et actions. Il touche environ 1% de la population mondiale et nécessite une thérapie à vie. Un grand nombre d’études sur des modèles animaux appuient ce que l’on appelle l’hypofonction NMDA de la schizophrénie. L’hypothèse se concentre sur l’hypofonction du système transmetteur de glutamate NMDA comme cause de la schizophrénie, et par conséquent, la modulation de ce système peut potentiellement fournir un traitement prometteur pour la schizophrénie. Les chercheurs ont identifié deux transporteurs de glycine spécifiques, GlyTl et GlyT2. Ils appartiennent à la famille Na / Cl-dépendante des transporteurs de neurotransmetteurs, qui comprend également la taurine, le GABA, la proline, les monoamines et les transporteurs orphelins. GlyT1 et GlyT2 ont seulement environ 50% de similarités au niveau des acides aminés. GlyT2 est exprimé dans la moelle épinière, le tronc cérébral et le cervelet, tandis que GlyT1 est exprimé dans ces régions ainsi que dans les zones du prosencéphale telles que le cortex, l’hippocampe, le septum et le thalamus. Des études chez le rat ont montré que GlyT2 est exprimé par les terminaisons nerveuses glycinergiques dans la moelle épinière du rat, alors que GlyT1 semble être exprimé préférentiellement par les cellules gliales. Ces études suggèrent que GlyT2 est principalement responsable de l’absorption de la glycine au niveau des synapses glycinergiques, alors que GlyT1 est impliqué dans la surveillance de la concentration de glycine à proximité des synapses exprimant le récepteur NMDA. D’autres études récentes chez le rat ont démontré que l’inhibition de GlyT1 potentialise l’activité du récepteur NMDA et affecte la potentialisation à long terme dépendante du récepteur NMDA. Le clonage moléculaire a identifié trois variants de GlyTl, appelés GlyT-1a, GlyT-1b et GlyT-1c. Ils diffèrent dans leurs régions N-terminales et affichent des distributions uniques dans le cerveau et les tissus périphériques. La fonction du récepteur NMDA peut être modulée en faisant varier les niveaux du coagiste glycine. L’inhibition de GlyT1 ralentit le processus d’élimination de la glycine de la synapse, ce qui élève le niveau de glycine synaptique. L’augmentation de la concentration synaptique de glycine ne provoque pas d’activation des récepteurs NMDA en l’absence de glutamate et maintient l’activation dépendante de l’activité du récepteur NMDA.Puisque les mécanismes de transport de haute affinité maintiennent des niveaux serrés du glutamate synaptique, une activation accrue du site de glycine augmentera seulement le composant NMDA des synapses activées. Résumé (suite): La connaissance accumulée au sujet des effets physiologiques de GlyTl dans les régions de prosencéphale avec les rapports cliniques montrant certains effets bénéfiques de l’inhibiteur connu GlyT1 sarcosine (N-méthylglycine) dans l’amélioration des symptômes de la schizophrénie chez les patients suggèrent que les inhibiteurs sélectifs de GlyTl peuvent fournir une nouvelle thérapie efficace et prometteuse pour cette maladie. Les inhibiteurs de GlyTl peuvent également être utiles dans le traitement d’une variété d’autres troubles neurologiques et psychiatriques. Les inventeurs ont rapporté que plusieurs inhibiteurs de transporteur de glycine sont déjà connus dans l’art, mais il existe encore un besoin d’inhibiteurs de GlyT1 supplémentaires tels que les décrits dans cette demande de brevet, qui combinent une haute stabilité et une haute affinité avec des propriétés d’efflux favorables en plus d’une bonne biodisponibilité orale. Classes de composés importantes: Structures clés: Les inventeurs ont décrit la synthèse et les structures de 30 composés de formule (I) comprenant exemples représentatifs suivants: Dosage biologique: 1. Prélèvement de [3H] -glycine dans des cellules CHO recombinantes exprimant des dosages de liaison de GlyTl2.Radioligand humain en utilisant des membranes de cellules CHO recombinantes exprimant des données glyTlbiologiques humaines: Les résultats suivants ont été obtenus en testant les exemples représentatifs ci-dessus en utilisant le test 2 : Articles de revue récents: 1. Chanteur P .; Dubroqua S .; Yee B. K.Curr. Pharm. Des. 2015, 21 (26), 3771 et # x02013; 3787. [PubMed] 2. Harvey R. J .; Yee B. K.Nat. Rév. Drug Discovery 2013, 12 (11), 866 et # x02013; 885. [PubMed] 3. Chue P .. Curr. Pharm. Des. 2013, 19 (7), 1311 et # x02013; 1320 lire. [PubMed] Voir dans une fenêtre séparéeNotesLes auteurs ne déclarent aucun intérêt financier concurrent.