Grippe chez les jeunes enfants au Bangladesh: caractéristiques cliniques et résultats d’un essai clinique randomisé

ContexteL’influenza provoque une morbidité importante chez les enfants du monde entier, bien que le vaccin antigrippal soit rarement utilisé dans les milieux à faibles ressources. Plus d’informations sur la présentation clinique de la grippe et l’efficacité du vaccin sont nécessaires pour éclairer les politiques. Vaccin contre la grippe chez les enfants âgés de quelques mois au Bangladesh N = Si les participants répondaient à des critères prédéfinis, nous avons prélevé des échantillons de lavage rhinopharyngien par PCR en chaîne unipolaire RT-PCR pour une infection par le virus de la grippe confirmée en laboratoire. Dans cette analyse des objectifs prédéfinis et post hoc de l’essai, nous avons comparé les signes et les symptômes entre les cas LCI et non-LCI et estimé l’efficacité du VVAI contre les -severe LCI et autres non-LCI préspécifiés c Les signes et les symptômes les plus communs de LCI étaient la fièvre, la toux et l’écoulement nasal La combinaison de la fièvre subjective et de la toux avait une sensibilité de% pour LCI La combinaison de fièvre mesurée, de toux et d’écoulement nasal était plus spécifique% mais avait une faible sensibilité% pour LCI L’efficacité du VVAI contre l’ICV modérée à sévère du vaccin était%% intervalle de confiance,% -% Aucune efficacité vaccinale statistiquement significative n’a été trouvée contre les résultats cliniques non-confirmés en laboratoireConclusionsIt Il n’a pas été possible de distinguer l’ICV des infections virales non-grippales sur les seules évaluations cliniques dans cette population d’enfants bangladais. Le VVA était efficace contre les essais LCIC cliniques modérés à sévères.

La grippe est une infection respiratoire courante qui survient dans le monde entier. L’incidence et la sévérité de la grippe diffèrent d’une année à l’autre, en partie à cause de la circulation de différentes souches virales. l’infection par le virus de la grippe a fait l’objet d’études approfondies dans de nombreuses parties du monde, les vaccins antigrippaux et antigrippaux n’étant pas aussi bien étudiés dans les régions tropicales à faibles ressources Nous avons mené un essai clinique randomisé contre placebo. Vaccin grippal atténué VVAI contre la grippe confirmée en laboratoire LCI chez les enfants – mois dans les sites de terrain dans les zones urbaines et rurales Bangladesh Dans cette étude, les taux d’attaque grippale dans le groupe placebo étaient élevés, à% pour toutes les souches et% pour vaccin souches homozygotes, avec une efficacité de%% intervalle de confiance [IC],% -% et%% CI,% -%, respectivement Cette étude, et avant des années de surveillance de la grippe au Bangladesh, a montré que la grippe circule pendant la plupart des mois de l’année et que cette circulation peut chevaucher d’autres virus respiratoires communs. Nous comparons les caractéristiques cliniques des affections LCI et non-LCI pour déterminer si certains signes et symptômes cliniques peuvent prédire avec exactitude le LCI chez les jeunes Bangladais. enfants Nous évaluons également l’efficacité du VVAI par rapport à d’autres résultats

PATIENTS ET MÉTHODES

L’étude était une phase, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo qui a évalué l’efficacité du VVAI dans la réduction des taux de LCI symptomatique chez les enfants bangladais. Le consentement éclairé écrit a été obtenu des parents / tuteurs de tous les participants L’étude a été approuvée par les comités d’éthique du Centre international de recherche sur les maladies diarrhéiques, Bangladesh icddr, b et par la Western Institutional Review Conseil Puyallup, Washington L’étude a été menée conformément à la Déclaration d’Helsinki et aux bonnes pratiques cliniques L’étude est enregistrée sur ClinicalTrialsgov NCT Les méthodes d’étude détaillées et les résultats primaires ont déjà été publiés En bref, les participants âgés de – mois a reçu le VVAI ou le placebo entre février et avril; Au cours de décembre, l’étude a été menée sur des sites: Kamalapur, un site urbain, et Matlab rural. Pendant les visites hebdomadaires à domicile, les travailleurs de terrain ont identifié les participants qui répondaient aux critères d’évaluation, soit en l’absence, au moins les résultats de la catégorie B: fièvre ≥ ° C, axillaire, fréquence respiratoire ≥ respirations / minute, signes de danger tirage, léthargie, cyanose, incapacité à boire, convulsions, respiration laborieuse, respiration bruyante, douleur à l’oreille, Résultats de la catégorie B: fièvre subjective, toux, rhinorrhée, mal de gorge, myalgie / arthralgie, frissons, céphalée, irritabilité / diminution de l’activité et vomissements. Les critères d’évaluation ont été intentionnellement élargis pour assurer une prise en charge complète des cas LCI. les critères d’évaluation définis ont été évalués par un médecin de l’étude afin de déterminer s’ils répondaient aux Critères de collecte Les critères de collecte des échantillons ont été définis comme des participants qui se sont présentés à la clinique avec un syndrome grippal, défini dans l’étude comme ayant ≥ le jour suivant: température mesurée ≥ ° C considérée comme une fièvre objective, toux, plaie la gorge, le nez qui coule et la congestion; Les participants qui répondaient aux critères de collecte des échantillons avaient un prélèvement nasopharyngé et un échantillon NPW prélevé et testé pour le virus de la grippe en utilisant une chaîne de polymérase de transcription inverse. réaction RT-PCR Ces échantillons ont également été testés pour un panel de virus respiratoires adénovirus, virus parainfluenza humain, et [HPIV-, -, – respectivement], virus respiratoire syncytial [RSV], et métapneumovirus humain [hMPV] en utilisant une RT -PCR assay Des cultures de sang ont été recueillies si cliniquement indiqué RT-PCR a été réalisée sur des échantillons NPW au laboratoire de virologie icddr, b et des échantillons positifs pour la grippe ont été cultivés pour isoler le virus pour la caractérisation antigénique au CDCSubjects des Centers for Disease Control and Prevention à Matlab ont été référés à l’hôpital Matlab; les hôpitaux de Kamalapur ont été référés à icddr, à l’hôpital de Dhaka ou à l’hôpital de Monowara. Chacun de ces hôpitaux dispose d’un système établi pour alerter les médecins des hospitalisations. Les enfants qui se réfèrent à d’autres hôpitaux sont identifiés par les FW. tous les sujets hospitalisés pour des résultats de sécurité; Données cliniques collectées, déterminées si les sujets répondaient aux critères de collecte des échantillons et collectaient des échantillons NPW si nécessaire. LCI modéré à sévère était défini comme ayant un échantillon NPW RT-PCR positif pour la grippe ainsi qu’une température mesurée d’au moins ° C et / ou un diagnostic médical de toute maladie répondant aux critères de maladie clinique, comme ci-dessus

Considérations statistiques

Les principaux objectifs secondaires étaient de décrire les caractéristiques cliniques de l’ICV dans la population étudiée et de décrire les étiologies virales des syndromes grippaux dans la population étudiée. Un objectif exploratoire préspécifié était d’estimer Dans cette analyse, nous avons étudié ces objectifs secondaires et exploratoires préspécifiés. En tant qu’analyse exploratoire post hoc, nous avons également comparé l’efficacité du VVAI contre des maladies cliniques, sur la base de diagnostics médicaux. , indépendamment de la confirmation en laboratoire, entre les groupes de traitement vaccinés et non vaccinés Enfin, nous avons évalué le pouvoir prédictif de certains signes cliniques et symptômes de LCI Pour nos analyses, nous avons considéré les signes et symptômes survenant chez au moins% de la population. le premier épisode de maladie survenu ≥ un jour Pour l’évaluation de l’efficacité des vaccins contre l’ICV modérée à sévère, l’épisode d’ICV le plus grave a été identifié pour chaque participant et inclus dans l’analyse d’efficacité. Les maladies grippales confirmées de type vaccin dans les jours qui ont suivi la vaccination n’ont pas été prises en compte. Les analyses d’efficacité des vaccins contre l’ICV modérée à sévère et les maladies cliniques étaient basées sur l’ensemble des participants alors que les autres analyses portant sur les visites cliniques étaient basées sur le sous-groupe de cas ayant eu au moins une consultation clinique pour NPW. L’efficacité du vaccin, exprimée en pourcentage, a été définie comme étant moins le taux relatif de maladie dans le groupe VVAI comparé à celui dans le groupe placebo. L’efficacité avec% IC a été calculée avec une distribution binomiale des cas VVAI. signes cliniques et symptômes entre les groupes de traitement parmi les cas LCI, et entre LCI et nonin Groupes de grippe Les analyses statistiques ont été effectuées en utilisant la version SAS

RÉSULTATS

Entre février et avril, nous avons dépisté les participants possibles, dont le pourcentage répondait aux critères d’inclusion, et randomisés dans un ratio: pour recevoir le VVAI ou le placebo. Parmi les participants inscrits et randomisés,% ont terminé l’étude jusqu’en décembre et% ont été perdus de vue Dans l’ensemble,% des participants qui ont terminé l’étude répondaient aux critères pour être évalués par les médecins de l’étude au moins jours après la vaccination et avaient des échantillons NPW collectés.

Figure Vue largeTélécharger la diapositive Le tableau de bord CONSORT des Normes consolidées pour les rapports d’essais pour la population étudiée jusqu’au mois de décembre Abréviations: LCI, influenza confirmée en laboratoire; NPW, lavage naso-pharyngienFigure Voir grandDisque de dégrée Diagramme de flux CONSORT des normes consolidées pour les rapports d’essais pour la population étudiée jusqu’au mois de décembre Abréviations: LCI, influenza confirmée en laboratoire; NPW, lavage rhino-pharyngien Les participants qui répondaient aux critères de collecte des échantillons et avaient un échantillon de NPW collecté étaient démographiquement similaires à la population totale de l’étude. Parmi les participants de cette sous-population, le% présentait une ICV; % avaient une maladie virale non influenza seulement, c’est-à-dire pas de LCI; et% n’avaient aucune maladie confirmée par RT-PCR Des virus non influenza ont été détectés parmi les participants avec des échantillons de NPW collectés et inclus% d’adénovirus,% de VRS, hMPV%, HPIV%, HPIV% et HPIV%

Tableau Données démographiques et caractéristiques médicales des participants qui ont terminé le suivi jusqu’en décembre Population caractéristique complète de l’étude N = Population selon le protocole Critères de collecte des spécimens n = Âge moyen, intervalle de – – Groupe d’âge à & lt; y à & lt; y à & lt; Sexe Homme Femme Site Kamalapur Matlab Antécédents médicaux d’hospitalisation avec asthme ou sifflement Si vous avez des antécédents médicaux de traitement de l’asthme ou de la respiration sifflante Caractéristique Population étudiée complète N = Population par protocole Population Critères de collecte des échantillons n = Âge moyen, mois – groupe à & lt; y à & lt; y à & lt; Sexe Homme Femme Site Kamalapur Matlab Antécédents médicaux d’hospitalisation avec asthme ou sifflement Si vous souffrez d’asthme ou si vous avez une respiration sifflante, les données sont présentées en% Non, sauf indication contraire View LargeParmi tous les enfants ayant subi un test NPW, nous avons comparé les résultats cliniques avec et sans LCI Parmi les patients avec LCI, la fièvre mesurée ou subjective, la toux et l’écoulement nasal étaient les résultats les plus communs, avec chacun se produisant dans au moins% de la population Tableau La fréquence des signes et symptômes rapportés dans le tableau ne diffèrent pas significativement Entre les groupes de traitement De ces symptômes communs individuels, seule la fièvre mesurée ou subjective s’est produite avec une fréquence significativement plus élevée chez les enfants atteints d’ICV que chez les enfants sans LCI les enfants ont été hospitalisés durant la première période de suivi jusqu’en décembre. critères de sélection et des échantillons de NPW ont été prélevés sur ceux-ci, l’enfant a eu un LCI, un adénovirus et un RSV; tous les autres étaient négatifs pour tous les virus Le VVA n’a pas eu d’effet statistiquement significatif sur les hospitalisations P = Fièvre subjective était plus sensible% par rapport à%, mais moins spécifique% par rapport à% que la fièvre mesurée pour LCI Sensibilités, spécificités, et prédictive positive et négative Les valeurs des VPP et VNI, respectivement pour l’association des signes et symptômes avec LCI et sans LCI, sont rapportées dans le tableau supplémentaire céphalée. En cas de combinaisons de symptômes, la présence de fièvre subjective et de toux a la sensibilité la plus élevée pour le LCI%. La combinaison de fièvre mesurée, d’écoulement nasal et de toux était le pourcentage le plus spécifique, mais avait une faible sensibilité% pour LCI La combinaison de fièvre mesurée et de toux avait une sensibilité de%, spécificité de%, VPP de% et VAN de%

Tableau Proportion de sujets ayant des signes et des symptômes documentés lors des visites cliniques, mars-décembre un signe ou un symptôme Total N = Influenza Positif n = c Influenza Négatif n = d Fisher Exact -Tailed Test Non% Exact% CI Non% Exact% CI Non% Exact% CI P Valeur Fièvre mesurée ≥ ° C – – – & lt; Fièvre subjective – – – & lt; Nez qui coule – – – Toux – – – Mal de gorge – – – Fièvre mesurée ≥ ° C et écoulement nasal – – – & lt; Fièvre mesurée ≥ ° C et toux – – – & lt; Fièvre mesurée ≥ ° C et écoulement nasal et toux – – – & lt; Fièvre subjective et écoulement nasal – – – & lt; Fièvre subjective et toux – – – & lt; Fièvre subjective et écoulement nasal et toux – – – & lt; Signes ou symptômes Total N = Influenza Positif n = c Influenza Négatif n = d Test exact de Fisher Non%% CI exact Non%% exact% CI%% Exact% CI P Valeur Fièvre mesurée ≥ ° C – – – & lt; Fièvre subjective – – – & lt; Nez qui coule – – – Toux – – – Mal de gorge – – – Fièvre mesurée ≥ ° C et écoulement nasal – – – & lt; Fièvre mesurée ≥ ° C et toux – – – & lt; Fièvre mesurée ≥ ° C et écoulement nasal et toux – – – & lt; Fièvre subjective et écoulement nasal – – – & lt; Fièvre subjective et toux – – – & lt; Fièvre subjective et écoulement nasal et toux – – – & lt; Abréviation: IC, intervalle de confiance Signe ou symptôme avec prévalence d’au moins% dans chaque populationbChaque signe ou symptôme peut être rapporté lors de la première visite clinique où la grippe a été documentée grippe positive ou non documentée grippe, après jours postvaccinationcNombre de sujets avec au moins épisode documenté de la grippe Nombre de sujets sans grippe documentée lors d’une visite cliniqueVoir grandL’effectivité du VVAI contre l’ICl modérée à sévère et les résultats cliniques, peu importe la confirmation de l’influenza en laboratoire, est indiquée dans le tableau Aucune des différences pour les résultats non confirmés en laboratoire significatif entre les groupes de traitement L’efficacité du VVAI contre l’ICV modérée à sévère causée par des souches vaccinales appariées était de% IC%,% -% et causée par toute souche de virus grippal était%% CI,% -% Tableau Dans cette population, La pneumonie toutes causes confondues, cliniquement diagnostiquée, était plus fréquente dans le groupe placebo que dans le groupe VVAI groupe% L’estimation d’efficacité résultante était%% CI, -% à% En ce qui concerne l’OMA aiguë, il y avait des cas dans le groupe LAIV% et des cas% dans le groupe placebo, correspondant à une efficacité de -%% CI, – % à %

Tableau Proportion de sujets ayant des résultats cliniques présélectionnés par groupe de traitement, mars-décembre Diagnostic clinique, b, c Total N = d VVAI n = d Placebo n = d Différence de risque VVAI-Placebo Efficacité,%% IC Non% Exact% CI Non% Exact% CI Non% Exact% CI Différence,%% IC Test exact de Fisher Infection respiratoire supérieure – – – – – à – à Pneumonie – – – – – à – Pneumonie sévère – – – – – à – Très sévère pneumoniag – – – … … … Otite moyenne aiguë – – – – à – – Asthme / maladie respiratoire réactive – – – – – à – Influenza modéré à sévère toute souche – – – – – à – – Vaccin grippal modéré à sévère apparié – – – – – à – – Diagnostic clinique, b, c Total N = d VVAI n = d Placebo n = d Risque Différence LAIV-Placebo Efficacité,%% CI Non% Exact% CI Non% Exact% CI Non% Exact% CI Différence,%% IC Test exact de Fisher Infection des voies respiratoires supérieures – – – – – to – to Pneumoniae – – – – – à – Pneumonie sévère – – – – – à – Pneumonie très grave – – – … … … Otite moyenne aiguë – – – – à – – Asthme / maladie respiratoire réactionnelle – – – – – à – Modérée à sévère influenza toute souche – – – – – to- – Vaccin grippal modéré à sévère apparié – – – – – à – – Abréviation: IC, intervalle de confiance; VVAI, virus grippal vivant atténuéChaque diagnostic clinique peut être rapporté à tout ou partie des visites cliniques après jours postvaccination, mais ne peut être compté qu’une fois par sujet. Les diagnostics sont d’après le diagnostic médical, à l’exception de la pneumonie, puis selon les définitions per protocole. avec une prévalence d’au moins% dans chaque population ont été inclus dans le tableau avec les exceptions de pneumonie sévère et pneumoniad très sévèreNombre de sujets dans la population complète de l’étudeePneumonia a été définie comme tachypnée selon l’âge ≥ respirations / minute si âge – mois, et crépitations sur l’auscultationf Présence de pneumonie et de tirage au sein Présence de pneumonie et signe de danger au moins cyanose centrale, détresse respiratoire sévère, convulsions, troubles mentaux altérésMédose médullaire définie comme injection de rubis de la membrane tympanique et / ou mouvement réduit des insufflations L’otite moyenne suppurée aura un liquide purulent de l’earView LargeFig L’influenza était biphasique et l’adénovirus présentait un profil temporel similaire. Le hMPV circulait principalement entre les foyers de grippe. La circulation du RSV a continué d’augmenter à partir d’un point de référence bas vers la fin de la période de surveillance. étude en décembre, suggérant que la période de surveillance de l’étude, qui a exclu la période de janvier à mars, n’a peut-être pas capturé le pic du VRS ou l’intégralité de la saison du VRS

Figure Vue largeTableau de téléchargementNombre de spécimens testés positifs pour des virus respiratoires sélectionnés par semaine de surveillance de l’étude Les barres verticales grises indiquent le nombre de cas de grippe par semaine de surveillance; les autres virus respiratoires sont indiqués par des lignes colorées, comme indiqué sur la figure. La semaine de surveillance correspond à la semaine calendaire Abréviations: hMPV, métapneumovirus humain; HPIV, virus parainfluenza humain; VRS, virus respiratoire syncytialFigure View largeTableau de téléchargementNombre de spécimens testés positifs pour des virus respiratoires sélectionnés par semaine de surveillance de l’étude Les barres verticales grises indiquent le nombre de cas de grippe par semaine de surveillance; les autres virus respiratoires sont indiqués par des lignes colorées, comme indiqué sur la figure. La semaine de surveillance correspond à la semaine calendaire Abréviations: hMPV, métapneumovirus humain; HPIV, virus parainfluenza humain; VRS, virus respiratoire syncytial

DISCUSSION

Notre étude ajoute des informations importantes sur la présentation clinique de la grippe dans les régions tropicales, où les données sont limitées. L’Organisation mondiale de la santé L’OMS définit la maladie pseudo-grippale comme «une infection respiratoire aiguë avec D’après nos données, il est clair que bien que la grippe circule au Bangladesh avec des différences notables dans les modèles de circulation par rapport aux régions tempérées, y compris les régions tempérées, y compris la fièvre mesurée de ≥ ° C et la toux. Aux États-Unis, les principaux signes et symptômes de la grippe sont semblables à ceux observés chez les enfants aux États-Unis. De nombreuses infections non virales, virales et bactériennes surviennent souvent en raison du chevauchement saisonnier de la grippe. Comme nous l’avons montré, les infections respiratoires aiguës d’autres virus et bactéries, peuvent être difficiles à distinguer cliniquement de la grippe soutient l’importance des tests diagnostiques, qui souvent ne sont pas disponibles dans les milieux à faibles ressources Parmi les virus non influenza détectés pendant notre période de surveillance, l’adénovirus a le taux d’attaque le plus élevé, suivi par le hMPV, HPIV, RSV, HPIV et HPIV. Nous soupçonnons que le taux d’attaque du VRS a été sous-estimé en raison du calendrier de notre surveillance qui a raté le premier trimestre de l’année civile. Le reçu du VVAI ne conférait pas de protection contre les virus non grippaux. Par conséquent, nous avons également évalué l’efficacité du VVAI par rapport à d’autres résultats cliniques d’importance pour la santé publique. Le VVAI a empêché la grippe modérée à grave, avec une efficacité de% IC%,% -%, contre toutes les souches de la grippe et%% IC,% -% contre les souches vaccinales correspondantes Ces estimations sont similaires à celles rapportées dans la publication originale pour toute gravité en La grippe est une cause majeure de décès et d’invalidité chez les jeunes enfants au Bangladesh et dans le monde. Dans la population étudiée, l’incidence globale de pneumonie grave ou grave était respectivement de et par définition per protocole lors de la première saison grippale [, Nous avons mesuré une efficacité vaccinale non significative contre la pneumonie toutes causes% [% CI, -% à% Un effet significatif de cette ampleur aurait un impact important au niveau de la population Des études plus importantes sont urgentes pour comprendre l’impact des vaccins contre la grippe Une méta-analyse récente d’essais contrôlés randomisés au cours de -, dans laquelle l’efficacité du VVAI contre l’OMA associée à la grippe était un critère d’évaluation secondaire préspécifié, a montré que le VVAI était très élevé. En revanche, dans cette étude, nous avons été incapables de montrer un effet contre AOM Alors que n statistiquement significatif, l’AOM était plus fréquente dans le groupe VVAI Un facteur pouvant confondre une comparaison directe entre d’autres études et notre étude au Bangladesh est que la couverture vaccinale pour les principales causes bactériennes de l’OMA varie considérablement selon les pays et est incomplète dans les faibles ressources. Contexte Le vaccin antipneumococcique conjugué PCV a été introduit pour la première fois au Bangladesh en mars Par conséquent, pendant la période d’étude, les enfants bangladais n’avaient pas reçu d’hématocrite et nos résultats devaient être interprétés dans ce contexte. critères fixés pour la collecte des échantillons NPW Alors que nos critères d’évaluation étaient larges, nos critères de collecte des échantillons étaient plus restreints. Il est donc possible que notre étude ait négligé les cas de grippe relativement bénigne qui ne répondaient pas aux critères de collecte des échantillons. de LCI peut représenter une estimation minimale de l’incidence de la grippe sur le vent de surveillance Une autre limite de cette étude est que nous n’avons analysé qu’une seule saison grippale et que les taux de circulation et d’attaque de la grippe peuvent varier considérablement d’une année à l’autre. Le fardeau mondial de la grippe demeure élevé et touche principalement les jeunes enfants et autres personnes à risque De plus, sans la disponibilité de tests diagnostiques, le vrai fardeau de la grippe est probablement sous-estimé dans de nombreux contextes. Chez les jeunes enfants au Bangladesh, les patients LCI présentaient de la fièvre, de la toux et un écoulement nasal, bien que ces symptômes Le VVAI était efficace contre l’ICV modérée à sévère Nous n’avons pas trouvé d’efficacité vaccinale significative contre la pneumonie toutes causes ou l’otite moyenne aiguë, bien que notre étude n’ait pas été alimentée par ces résultats Des études plus importantes sont nécessaires pour démontrer l’efficacité du vaccin antigrippal par rapport aux paramètres cliniques importants pour la santé publique paramètres de ressources

Données supplémentaires

Les documents supplémentaires sont disponibles sur Clinical Infectious Diseases en ligne. Les données fournies par les auteurs étant destinées au lecteur, les documents publiés ne sont pas copiés et relèvent de la seule responsabilité des auteurs. Les questions ou les commentaires doivent donc être adressés à l’auteur correspondant.

Remarques

Remerciements Nous remercions les familles qui ont participé à cet essai ainsi que l’équipe de recherche au Bangladesh, en particulier les équipes cliniques et de terrain des deux sites. Nous remercions Fatimah Dawood, Centres américains de contrôle et de prévention des maladies Atlanta, Géorgie et Bilkis Ara Anjali icddr, b , Dhaka, Bangladesh Nous remercions le Serum Institute of India Pune pour le don du vaccin et du placebo utilisés dans cette étude Nous remercions PATH Seattle, Washington, et les équipes de Clinogent Hyderabad, Inde et EMMES Rockville, Maryland pour leur soutien Nous remercions également Kristin Bedell à PATH pour l’aide à la gestion des essaisDisclaimer Les conclusions et les conclusions de ce rapport sont celles des auteurs et ne représentent pas nécessairement les décisions ou les politiques de leurs organisations ou le bailleur de fonds de l’étude. Ce travail a été financé par le projet de loi. Melinda Gates Foundation, qui fournit un soutien financier au projet de vaccin antigrippal PATH OPP Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit d’intérêt signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels que les rédacteurs jugent pertinents pour le contenu de la manuscrit ont été divulgués