Impact de la prophylaxie du complexe Mycobacterium avium sur les infections bactériennes chez les patients atteints d’une maladie virale avancée du virus de l’immunodéficience humaine

L’épidémiologie et l’histoire naturelle des infections bactériennes chez les patients ambulatoires atteints d’une infection à VIH par le VIH n’ont pas été bien décrites. Les infections les plus fréquentes étaient la sinusite, la pneumonie bactérienne, l’infection de la peau et des tissus mous et la bronchite. Les infections bactériennes graves définies comme pneumonie bactérienne, bactériémie ou abcès viscéral profond ont été rapportées par les sujets% sexe féminin, âge de & lt; ans, et le score de Karnofsky de ⩽ étaient des facteurs de risque indépendants d’infections bactériennes Prophylaxie avec clarithromycine, triméthoprime et sulfaméthoxazole, ou les deux ont eu un effet protecteur significatif L’apparition de toute infection bactérienne confirmée était associée à un risque significativement accru de mortalité. sont fréquents chez les patients atteints d’une maladie à VIH avancée, en particulier chez les femmes

Les infections bactériennes ont longtemps été reconnues comme une cause importante de morbidité et de mortalité chez les patients infectés par le VIH au cours de leur maladie Le développement d’infections bactériennes pyogènes, y compris la pneumonie et la septicémie, est un prédicteur indépendant de la progression Au cours de l’ère de la monothérapie aux nucléosides, les infections bactériennes ont été identifiées comme la principale cause de décès dans une étude de cohorte d’adultes infectés par le VIH au Rhode Island. Pneumonie bactérienne et bactériémie sont les types d’infections les plus fréquemment signalés; En outre, les facteurs de risque d’infections bactériennes et l’impact de ces infections sur la mortalité n’ont pas été bien étudiés de façon prospective chez les patients atteints du SIDAUtilisation du triméthoprime-sulfaméthoxazole TMP-SMZ pour la pneumonie à Pneumocystis carinii a été associée à une réduction de l’incidence des infections bactériennes La clarithromycine, l’azithromycine et la rifabutine se sont toutes avérées efficaces pour la prévention de la maladie MAC du complexe Mycobacterium avium; La clarithromycine et l’azithromycine sont recommandées comme agents prophylactiques de première intention et la rifabutine est recommandée comme agent de deuxième intention. Chacun de ces agents a une activité antibactérienne à large spectre L’utilisation de clarithromycine ou d’azithromycine pour la prophylaxie par MAC a été associée à taux d’infections bactériennes L’utilisation de ces agents en plus du TMP-SMZ chez les patients infectés par le VIH à un stade avancé a un impact inconnu sur les types et les taux d’infections bactériennes. Les principaux objectifs de cette étude étaient d’évaluer les facteurs de risque potentiels. développement d’infections bactériennes graves chez les patients ambulatoires atteints de VIH avancé et pour évaluer l’effet de ces infections sur le risque de mortalité Les facteurs d’intérêt comprennent les caractéristiques démographiques et de santé des patients, le nombre de lymphocytes T CD et l’utilisation d’une prophylaxie pour MAC et PCP Un objectif secondaire était d’estimer les taux d’incidence de types spécifiques de En outre, une tentative a été faite pour collecter des informations sur la microbiologie des infections bactériennes confirmées.

Patients et méthodes

Les patients étaient éligibles à participer à cette étude s’ils participaient actuellement à au moins des études prophylactiques: Groupe d’essais cliniques adultes ACTG, comparaison randomisée entre clarithromycine, rifabutine ou combinaison de clarithromycine et de rifabutine pour la prévention de la MAC chez les patients avec CD. Nombre de lymphocytes T de & lt; cellules / mm ; ou ACTG, une comparaison randomisée du valacyclovir avec des doses d’acyclovir pour la prévention de la maladie des organes terminaux du cytomégalovirus chez les patients atteints du SIDA. Les patients ont été autorisés à être inclus dans ces deux études. L’équipe d’étude a utilisé un processus complet d’examen des points finaux pour vérifier toutes les infections bactériennes signalées. Chaque point final a été examiné par au moins des chaires d’étude JSC, JF et CAB, qui ont utilisé des définitions ACTG standardisées d’infection bactérienne, qui étaient également inclus dans le protocole d’étude Les infections bactériennes étaient considérées comme «confirmées» si elles étaient confirmées par culture ou «présumées» si elles répondaient à la définition clinique Toutes les infections bactériennes rapportées après randomisation dans l’étude parente ont été incluses dans l’analyse. d’infections bactériennes ont été identifiés en comparant le taux d’infections Dans les sous-groupes définis par ces facteurs et au moyen de tests par paires logarithmiques comparant les distributions du temps à la première infection bactérienne, les facteurs d’intérêt comprenaient le nombre de lymphocytes T CD, le sexe, l’âge, la race / ethnie, l’utilisation du traitement antirétroviral, La puissance de ces tests de log-rank pour la détection d’un hazard ratio de ⩾% était de%, qui a été déterminée sur la base d’un échantillon de patients, à condition que% -% des patients puissent être Les modèles de risque proportionnel de Cox ont également été utilisés pour évaluer d’autres facteurs de risque d’infections bactériennes dans un cadre multivarié. Dans la plupart des modèles, les covariables ont été modélisées comme de simples indicateurs des caractéristiques de base. survie évaluée, des indicateurs de la survenue d’infections bactériennes ont également été utilisés

Résultats

Parmi les patients qui ont été inclus dans l’étude d’avril à mars, seuls les patients inclus dans l’ACTG ont été inclus dans le groupe, les patients inclus dans l’ACTG et les patients dans les deux études. Le terme «étude parentale» fait référence au premier Ces études dans lesquelles chaque patient a été recruté Quatre patients% ont été recrutés par inadvertance, n’avaient pas d’informations de suivi et n’ont pas été inclus dans les analyses. Dans l’ensemble, les patients ont terminé la période de suivi, tandis que% sont décédés. La durée médiane du suivi à partir du moment de l’inscription dans l’étude parente était de plusieurs jours, ou mois. Les caractéristiques de la population étudiée sont présentées dans le tableau La population de patients était principalement composée de sujets masculins [%], et la majorité des patients blanc [%]; les sujets% étaient afro-américains et% étaient latino-américains L’utilisation de drogues injectables était rapportée par% des participants L’âge médian des patients était des années Les caractéristiques démographiques des patients des études parentes étaient similaires, sauf qu’un pourcentage plus élevé de patients dans l’ACTG Les scores de Karnofsky de & lt; patients [%] vs patients [%] et utilisation actuelle ou antérieure de drogues injectables [%] vs [%] que les patients traités par ACTG Au départ, ~% des patients randomisés avaient un nombre de lymphocytes T CD de & lt; cellules / mm médiane, cellules / mm et% recevant un traitement antirétroviral Des informations de base supplémentaires indiquaient que les patients% étaient des fumeurs de cigarettes actuels,% avaient un diabète et% avaient un nombre de neutrophiles de & lt; cellules / mm Au total,% des patients avaient reçu un vaccin antipneumococcique, les patients% avaient reçu le vaccin contre Haemophilus influenzae de type b et les patients% avaient été hospitalisés pendant les jours précédant l’entrée.

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques de base des patients infectés par le VIH qui ont été inclus dans une étude prophylactiqueTable View largeTélécharger slideCaractéristiques de base des patients infectés par le VIH qui ont été inclus dans une étude prophylactiqueAu total,% des patients ont reçu une prophylaxie MAC pendant la période d’étude: patients% la rifabutine, le% a reçu la clarithromycine, le% a reçu la combinaison de clarithromycine et de rifabutine, et le% a reçu la prophylaxie de PCP de table d’azithromycine a été utilisé par% des participants à l’étude; patients% ont reçu TMP-SMZ,% a reçu la pentamidine en aérosol,% a reçu dapsone, et% a reçu l’atovaquone Beaucoup de sujets% ont reçu & gt; agent pour la prophylaxie de la PCP au cours du suivi

Tableau View largeDownload slideUtilisation de médicaments concomitants par des patients infectés par le VIH pendant la période d’étudeTable View largeTélécharger Diapositive de médicaments concomitants par des patients infectés par le VIH pendant la période d’étudeLes infections bactériennes étaient courantes dans la population de sujets infectés par le VIH. ; cellules / mm Parmi les patients évaluables,% ont développé au moins une infection bactérienne présumée ou confirmée et% ont développé des infections au cours de la période de suivi Les taux d’infections les plus fréquentes par patient-années de suivi étaient le taux de sinusite, le taux de pneumonie bactérienne, , le taux d’infections de la peau et des tissus mous, et le taux de bronchite-trachéobronchite; Tableau Des infections bactériennes graves, y compris une pneumonie bactérienne, une bactériémie, y compris une bactériémie liée à un cathéter, ou un abcès viscéral profond, ont été rapportées par les sujets%; ces sujets ont connu un total d’infections graves

Tableau View largeTélécharger slideInfections bactériennes signalées par des patients infectés par le VIH pendant la période d’étudeTable View largeTélécharger slideInfections bactériennes rapportées par des patients infectés par le VIH pendant la période d’étudeLes infections bactériennes confirmées par l’isolement en culture, les infections confirmées représentaient% de toutes les infections vérifiées Parmi les infections confirmées, les organismes les plus couramment identifiés étaient les espèces de Pseudomonas n =, Staphylococcus aureus n =, Clostridium difficile n = et Staphylococcus coagulase négative n = Un total d’infections par Streptococcus Les infections à pneumocoques se sont révélées seize infections additionnelles. Les taux d’infection semblent varier en fonction des agents spécifiques utilisés pour la prophylaxie par MAC et PCP. Les catégories de prophylaxie par MAC comprennent «clarithromycine seule», «rifabutine seule», une combinaison de les médicaments, ou n Les patients ont utilisé trop peu d’azithromycine comme prophylaxie pour permettre une analyse significative de ces données La relation entre le type de prophylaxie utilisé et le nombre de patients ayant déclaré avoir au moins une infection est indiquée dans le tableau Le nombre de patients ayant déclaré avoir au moins une infection était plus faible chez ceux qui ont reçu TMP-SMZ% des patients que chez ceux qui n’ont pas reçu cet agent% de patients; P = La proportion de patients ayant développé au moins une infection variait selon le type de prophylaxie par MAC utilisée; % des patients ayant reçu uniquement de la rifabutine ont eu au moins une infection, contre% de ceux qui ont reçu uniquement de la clarithromycine,% de ceux qui n’ont ni rifabutine ni clarithromycine et% de ceux qui ont reçu la combinaison clarithromycine et rifabutine. les patients qui ont développé une infection bactérienne tout en recevant à la fois TMP-SMZ et clarithromycine% des patients, bien que plus bas, n’étaient pas statistiquement significatifs comparés à ceux des patients ayant reçu l’un ou l’autre agent% des patients; P =

Tableau View largeTélécharger slideIncidence des infections bactériennes chez les patients infectés par le VIH, classés par traitement prophylactique du complexe Mycobacterium avium et pneumonie à Pneumocystis cariniiTable Voir grandDownload slideIncidence des infections bactériennes chez les patients infectés par le VIH, classés par traitement prophylactique du complexe Mycobacterium avium et Pneumocystis carinii pneumonieSur la base de modèles univariés et multivariés pour la première infection bactérienne confirmée ou présumée, les facteurs identifiés comme significativement associés à un risque accru d’infections bactériennes comprenaient le sexe féminin, l’âge de & lt; Un score de Karnofsky de ⩽ Coenrollment dans ACTG et ACTG comparé à l’inscription dans l’un ou l’autre groupe, l’utilisation de la clarithromycine comme prophylaxie MAC, et l’utilisation de TMP-SMZ comme prophylaxie PCP étaient des facteurs indépendants statistiquement significatifs qui étaient associés à la protection contre les bactéries. En outre, les patients ayant déclaré avoir reçu un vaccin contre Haemophilus influenzae de type B semblaient présenter un risque moindre d’infection. Le statut d’utilisation de drogues injectables a également été jugé marginalement significatif dans le modèle multivarié, mais étonnamment, l’effet était protecteur. les facteurs de risque possibles, y compris la numération lymphocytaire CD, le statut tabagique, le diabète, la neutropénie au moment de l’inscription à l’étude, la race / origine ethnique et l’utilisation d’antirétroviraux, ne sont pas significativement associés au risque de développer une infection bactérienne. taux d’infections bactériennes RR, que les hommes, ce qui nous a conduit à examiner plus c % le nombre et les types d’infections qui sont survenues dans ce sous-groupe Parmi les hommes qui ont participé à l’étude,% ont développé une infection bactérienne, tandis que% des femmes enrôlées ont développé au moins une infection. Les infections les plus fréquentes l’étude était une bronchite chez% des patientes et une sinusite en%; chez les hommes, la sinusite en% des hommes et la pneumonie bactérienne en% étaient les plus fréquentes Les infections urinaires n’étaient pas fréquentes chez les hommes en% ou chez les femmes en% Dans l’ensemble, les infections bactériennes ne semblaient pas avoir d’effet sur le décès, mais la survenue d’infections bactériennes graves ou confirmées était associée à une augmentation significative du risque de mortalité. Vingt et un pour cent des patients sont décédés au cours du suivi. Lorsque toutes les infections bactériennes étaient incluses, le pourcentage de Le taux de mortalité était de% chez les patients sans infection bactérienne. Lorsque seules les infections bactériennes graves étaient considérées comme une pneumonie bactérienne, une bactériémie ou un abcès profond, la survenue de l’un de ces événements était clairement associée à un risque accru de mortalité pyrosis. des patients atteints d’une infection bactérienne grave sont décédés, comparé au% des patients sans infection grave P =; Test exact de Fisher La survenue d’une infection bactérienne grave en fonction du temps était associée à un risque accru de décès RR; P & lt; , et cet effet a persisté même après ajustement pour le score de Karnofsky RR,; P = Enfin, l’apparition d’une infection bactérienne confirmée comme une covariable dépendant du temps a entraîné un risque accru de décès statistiquement significatif RR; P & lt; , et encore cet effet a persisté même après que le score de Karnofsky a été inclus dans le modèle RR; P & lt;

Discussion

ts qui avaient des comptes de lymphocytes T CD de & lt; cellules / mm Au cours d’une période de suivi médiane d’une durée de -mois, près de la moitié des patients ont rapporté au moins une infection bactérienne Globalement, les infections sinopulmonaires sinusites, bronchites et pneumonies étaient les infections les plus fréquentes et représentaient% de toutes les infections signalées L’utilisation de TMP-SMZ pour la prophylaxie PCP et la clarithromycine pour la prévention de MAC était associée à une réduction de% et% du risque global d’infection, respectivement Bien que les patients recevant à la fois clarithromycine et TMP-SMZ aient un risque d’infection encore plus faible ont eu des infections vs% des patients qui ont reçu la clarithromycine seule et% de ceux qui ont reçu TMP-SMZ seul, le bénéfice global de l’utilisation combinée de ces agents n’était pas statistiquement supérieur aux bénéfices des agents individuels. Les espèces aureus et Pseudomonas étaient les plus fréquemment organismes isolés parmi les patients avec des infections confirmées Ces résultats sont compatibles avec les rapports antérieurs dans la littérature et avec plus de recen Les anomalies de la fonction des neutrophiles, qui ont déjà été signalées chez des patients infectés par le VIH, peuvent contribuer à expliquer ces résultats La proportion relativement faible d’infections pneumococciques chez les patients de notre étude peut s’expliquer en partie par le faible taux de la récupération d’un organisme infectieux, ou, alternativement, par le fait que la moitié des participants avaient déjà reçu le vaccin antipneumococcique Comparé aux hommes, les femmes semblaient avoir un risque accru de développer des infections bactériennes RR, Cette constatation reste inexpliquée Par les programmes communautaires de recherche clinique sur le sida, Melnick et coll. ont signalé que, comparativement aux hommes, les femmes présentaient une augmentation de% du risque de pneumonie bactérienne. les hommes ont des antécédents d’utilisation de drogues injectables, ce qui peut avoir été le facteur prédisposant. Cependant, une analyse subséquente de groupe a suggéré que le risque accru de pneumonie bactérienne chez les femmes ne s’explique pas par l’utilisation de drogues injectables La présente étude a inscrit très peu de consommateurs de drogues injectables actuels ou antérieurs; en fait, ce sous-groupe avait un taux global d’infection inférieur, ce qui peut s’expliquer par le fait qu’il s’agissait d’un petit groupe et que tous les sujets de cette catégorie étaient des utilisateurs de drogues injectables antérieurs plutôt qu’actuels. Développement d’une infection bactérienne grave Le mécanisme proposé par lequel les infections bactériennes peuvent réduire la probabilité de survie des patients atteints du SIDA est soit le résultat direct de l’infection soit, peut-être, de la régulation de l’expression du VIH avec la maladie subséquente. progression Des études antérieures ont documenté une augmentation des taux plasmatiques d’ARN VIH-VIH chez les sujets infectés par le VIH et qui présentaient un épisode de pneumonie bactérienne Une des limites de notre étude est le manque de données sur les taux plasmatiques d’ARN VIH chez les sujets qui ont été recrutés pour tester cette hypothèse Le fait que les données concernant les charges virales n’aient pas été incluses dans nos modèles doit être pris en compte lors de l’évaluati sur les variables qui ont été identifiées comme prédicteurs de résultat, car il est probable que plusieurs de ces variables n’auraient pas été significatives si les données sur la charge virale avaient été incluses Un des inconvénients potentiels de l’utilisation d’antibiotiques à large spectre pour la prophylaxie opportuniste La seconde limitation de cette étude est le fait que des données n’ont pas été collectées concernant les résultats des tests de sensibilité antibactérienne pour les isolats prélevés chez des patients ayant des infections confirmées ou présumées; par conséquent, nous sommes incapables de commenter sur l’impact à long terme de la prophylaxie antibactérienne sur le développement d’infections bactériennes pharmacorésistantes. Enfin, il est important de noter que cette étude a été menée avant l’utilisation généralisée de la thérapie antirétrovirale. l’innocuité de l’arrêt de la prophylaxie de la MAC et de la PCP chez les patients répondant à un traitement antirétroviral et ayant une augmentation soutenue du nombre de cellules T CD suggère que le risque d’infections bactériennes n’augmente pas lorsque la prophylaxie est interrompue Bien qu’aucune de ces études n’ait été conçue Pour comparer avec précision les taux d’une vaste gamme d’infections bactériennes, les résultats à ce jour suggèrent que le taux d’incidence de pneumonie bactérienne et d’infections bactériennes sélectionnées reste faible et ne diffère pas entre les patients qui arrêtent la prophylaxie à l’azithromycine et ceux qui continuent. Dans l’ensemble, ces nouvelles données suggèrent que le risque de s infections bactériennes semblent avoir diminué de manière significative chez les patients qui ont eu des augmentations induites par la thérapie antirétrovirale dans le nombre de cellules T CD

Membres du groupe d’étude

Michael Conklin, RNP, et Thomas Stiffler, RN Université de Washington, St Louis; Melody Higgins, RN, et Dorcas Baker, RN John Hopkins University, Baltimore; Pamela Daniel, IA, Diane Daria, IA, et Peter Frame, MD Université de Cincinnati; Richard Reichman, MD, et Ross Hewitt, MD Université de Rochester, New York; Beverley Simpson, RN, et Donna Mildvan, MD Centre médical Mount Sinai, New York City; Charles Van der Horst, MD, et David Ragan, RN Université de Caroline du Nord, Chapel Hill; Rob Roy MacGregor, MD, et Harvey Friedman, MD Université de Pennsylvanie, Philadelphie; Angela Davidson et Michael Chance, Université MD Case Western, Cleveland; Fred R Sattler, MD, et Analyn Howells, RN Université de Californie du Sud, Los Angeles; David Ives, MD Centre Beth Israel Deaconess Medical, Boston; Diane Otis, RN Centre médical de Boston; Nancy Reed et Carol Kumekawa, RN Université du Minnesota, Minneapolis; David Gary, RN, et Mark Jacobson, MD Université de Californie, San Francisco; Ernesto Scerpella, MD, et Allan Rodriguez, MD Université de Miami; David Stein, MD, et Elisabeth Jenny-Avital, MD Centre médical Jacobi, Bronx, New York; Monica Millard, RN, et Lyle Oshita, RN Université d’Hawaii, Honolulu; Tze-Chiang Meng, MD, et Linda Meixner, RN Université de Californie, San Diego; Jane Dowling, RN, et Charles Gonzalez, MD New York University; Betsy Manchester, RN, et Glen Mathisen, MD Olive View, Centre médical UCLA, Los Angeles; et Centre d’opérations du Groupe d’essais cliniques sur le SIDA Thomas Nevin, Rockville, Maryland