Interactions médicament-médicament chez les détenus traités pour le virus de l’immunodéficience humaine et l’infection ou la maladie à Mycobacterium tuberculosis: une éclosion de tuberculose en établissement

L’utilisation de rifamycines est limitée par les interactions médicamenteuses dans le virus de l’immunodéficience humaine Personnes infectées par le VIH qui reçoivent un traitement antirétroviral hautement actif HAART Au cours d’une épidémie de tuberculose dans une prison abritant des détenus infectés par le VIH, la rifabutine était utilisée pour soigner les hommes. Les concentrations plasmatiques maximales de rifabutine ont été obtenues après ajustement des doses de rifabutine chez les hommes recevant une multithérapie à interaction unique avec un inhibiteur de la protéase [PI] ou l’éfavirenz, une multithérapie multirésidentielle avec les IP ou ⩾ IP avec l’éfavirenz, et pour un traitement antirétroviral non interactif. Inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse ou aucun HAART sans ajustement de la dose de rifabutine Des concentrations faibles de rifabutine sont survenues chez% des patients recevant un traitement antirétroviral non interactif, comparé à% de ceux recevant une seule interaction et% de ceux recevant une multithérapie multirésistante. P = Sur les contacts traités par rifabutine-pyrazinamide,% de traitement terminé pendant l’incarcération Le traitement par rifabutine-pyrazinamide était difficile à mettre en œuvre, en raison de la nécessité d’ajustements posologiques et d’une prise en charge clinique experte.

La copathogenèse entre Mycobacterium tuberculosis et le virus de l’immunodéficience humaine VIH a des implications importantes pour le traitement de la tuberculose et de la maladie chez les personnes infectées par le VIH Les personnes infectées par M tuberculose et le VIH présentent un risque élevé de tuberculose. La réponse de l’hôte à M tuberculosis améliore la réplication du VIH, ce qui accélère la progression de la maladie VIH L’utilisation de HAART a réduit la morbidité et la mortalité chez les patients infectés par le VIH Cependant, la l’utilisation de HAART pour les patients atteints de tuberculose est compliquée par des interactions médicamenteuses entre les rifamycines, la classe la plus importante de médicaments antituberculeux, et les inhibiteurs de protéase et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse INNTI Des recommandations ont été émises. VIH et tuberculose Interactions médicamenteuses entre les rifamycines et les IP et les INNTI les interactions médicamenteuses sont attribuables à l’induction ou à l’inhibition des isoenzymes du cytochrome P CYP, qui interviennent dans le métabolisme des rifamycines, des IP et des INNTI Les rifamycines induisent CYPA, ce qui entraîne une diminution des concentrations sanguines de Les IP et les INNTI, réduisant leur effet thérapeutique La rifabutine, un inducteur moins puissant de CYPA que les autres rifamycines, est une alternative à la rifampine, si elle est utilisée avec des IP ou des INNTI Cependant, les IP et les INNTI peuvent aussi inhiber ou induire le CYPA. En revanche, l’éfavirenz et la névirapine induisent une augmentation du taux de rifabutine et peuvent réduire les concentrations de rifabutine. La rifampicine et la rifapentine n’étant pas des substrats du CYPA, les concentrations de ces rifamycines ne sont pas considérées comme des concentrations de rifabutine. à changer pendant la coadministration des IP et des INNTI CAP, observation non publiéeLes directives existantes ont suggéré la substitution de rifabuti Une étude pharmacocinétique récente chez des patients séropositifs pour le VIH sans infection mycobactérienne a montré que la rifabutine à la posologie de mg tous les jours ou de mg tous les jours était sans danger en concomitance avec la rifampicine administrée en association avec des IP et des INNTI. traitement par le ritonavir et le saquinavir Un autre rapport récent a noté des résultats à court terme pour le traitement de la tuberculose chez des patients infectés par le VIH recevant à la fois de la rifabutine et des multithérapies contenant des IP. dans une prison , schémas posologiques contenant de la rifabutine pour le traitement de l’infection tuberculeuse latente TBLI et TB ont été utilisés chez les personnes recevant un TAR et contenant des ARVNN Nous rapportons l’impact de l’administration concomitante de rifabutine et HAART sur les concentrations de rifabutine, la toxicité des médicaments et les résultats cliniques

Patients et méthodes

Population étudiée et intervention clinique Une épidémie de tuberculose a été constatée en septembre dans des dortoirs réservés au VIH dans une prison d’État Un total de détenus infectés par le VIH a été exposé au patient source. L’enquête a également révélé une forte proportion de conversions cutanées à la tuberculine testées comme une augmentation de ⩾ mm du diamètre de l’induration, comparativement à un résultat de TST réalisé l’année précédente chez les détenus du côté de l’induration. Le dortoir dans lequel vivait le patient source% Comme tous les détenus du dortoir étaient infectés par le VIH et présentaient un risque élevé de tuberculose s’ils étaient infectés par M. tuberculosis, tous les détenus exposés étaient considérés comme récemment infectés par le M. réactivité actuelle au TCT Tous les détenus exposés pour lesquels le diagnostic de TB a été exclu ont commencé à recevoir un traitement de rifabutine-py La rifampicine a été substituée à la rifampicine par les patients sous antirétroviraux qui ont reçu un traitement antirétroviral. Nous avons défini le traitement antirétroviral comme un traitement comprenant soit des INTI, soit de l’abacavir, ou Le traitement des patients atteints de tuberculose ou d’infection tuberculeuse a débuté en septembre et a été directement observé et dispensé quotidiennement par les infirmières de la prison. Les doses de rifabutine ont été ajustées selon les directives du CDC disponibles à l’époque . Les combinaisons de médicaments et les doses ajustées de rifabutine, d’IP et d’INNTI sont énumérées dans le tableau et le tableau. Patients ont été classés en groupes selon les médicaments administrés Les patients du groupe HAART ne recevant pas d’antirétroviraux ou d’INTI, les patients du groupe HAART recevant soit un IP ou un NNRTI, soit l’éfavirenz, ou les patients du groupe HAART interagissant avec un IP ou un IP associé à l’éfavirenz

Tableau View largeTélécharger les ajustements des antirétroviraux et de la rifabutine pour les patients recevant un traitement antirétroviral à simple interaction, selon les directives existantes pendant la flambée de tuberculoseTable View largeTéléchargementDosage des antirétroviraux et de la rifabutine pour les patients recevant un traitement antirétroviral à simple interaction, selon les directives existantes

Tableau View largeTéléchargement de diapositives avec des combinaisons d’inhibiteurs de protéase et d’éfavirenz pour les patients recevant des multithérapies HAART, conformément aux recommandations du consensusTable View largeTéléchargement de diapositivesDosage ajustements avec des combinaisons d’inhibiteurs de protéase et d’éfavirenz pour les patients recevant des multithérapies HAART, conformément aux recommandations du consensus. évaluée avant le traitement et au jour et après le début du traitement par détermination du taux sanguin et plaquettaire complet et aspartate aminotransférase sérique AST, alanine aminotransférase ALT, bilirubine totale, acide urique et taux de glucose Tous les patients ont été informés des effets indésirables potentiels et ont été testés mensuellement pour les signes et les symptômes de la tuberculose et des événements indésirables Évaluation pharmacocinétique Des patients infectés par le VIH recevant un traitement contenant de la rifabutine,% ont été soumis à un suivi thérapeutique pharmacologique permanent pour déterminer les concentrations sériques de rifabutine Pour tous les patients recevant une multithérapie à interaction multiple ou à interaction unique, les concentrations de rifabutine ont été déterminées; concentrations ont également été déterminées dans un sous-groupe recevant HAART non interactif Des échantillons de sang pour la détermination du pic de concentration sérique de rifabutine ont été obtenus – h après l’administration observée d’une dose et ont été rapidement centrifugés; les échantillons de sérum ont été transférés dans des tubes de polypropylène et expédiés sur de la neige carbonique au NJMRC ou à l’Hôpital général d’Ottawa OGH Rifabutin concentrations ont été mesurées par électrophorèse capillaire haute performance HPCE ou chromatographie liquide à haute performance HPLC Le test HPCE a été contre-validé par rapport aux méthodes HPLC au NJMRC et à l’OGH; toutes les méthodes ont produit des résultats similaires Les valeurs HPCE sont inférieures aux valeurs HPLC de%% SD pour les échantillons cliniques testés dans la validation croisée Pour les régimes de rifabutine ou mg une fois par jour, la plage normale pour les concentrations sériques maximales est – μg / mL Sur la base des recommandations d’experts, les concentrations de rifabutine de & lt; Analyses statistiques Nous avons effectué des analyses stratifiées comparant les concentrations de rifabutine et l’hépatotoxicité pendant le traitement dans les groupes «médicaments». Les différences statistiques ont été déterminées en utilisant le test for pour la tendance et le test de Student. t test, selon le cas Pour déterminer l’effet indépendant du régime médicamenteux sur la concentration de rifabutine, nous avons procédé à une analyse de régression-régression multivariée par étapes. Sur la base d’une analyse univariée, nous avons déterminé que les facteurs confondants incluaient: Dosage de la rifabutine Les données ont été analysées en utilisant Epi Info version d et SAS version SAS Institute

Résultats

Population étudiée et intervention clinique Entre septembre et octobre, les patients détenus ont commencé un traitement contenant de la rifabutine; les hommes recevaient une rifabutine et un pyrazinamide pour la tuberculose la première fois pendant un mois, et les hommes recevaient un traitement contenant de la rifabutine pour traiter la tuberculose. L’âge médian des patients était de plusieurs années, tous les patients étaient des hommes; Les patients étaient tous infectés par le VIH, sauf qu’ils étaient traités simultanément à la prison pour LTBI mais n’étaient pas associés à l’épidémie de tuberculose Parmi les hommes recevant un traitement pour l’ITL ,% recevaient un HAART Sur la base des interactions rifamycine-HAART, les hommes% ont été classés comme recevant des multithérapies non interactives,% comme recevant une multithérapie à interaction unique et% comme recevant des multithérapies multirésistantes des patients traités avec des schémas thérapeutiques contenant de la rifabutine. • Avant la surveillance pharmacologique, le pourcentage de doses de rifabutine et le pourcentage de doses d’IP ont été ajustés conformément aux lignes directrices actuelles ou à l’opinion d’un expert consensuel; Tous les patients ayant reçu un ajustement posologique recevaient une multithérapie à interaction unique ou à interaction multiple. La posologie standard de la rifabutine par voie orale est de mg / jour; la posologie dans ces groupes variait de mg deux fois par semaine à mg / jour. Chez les patients qui avaient débuté un traitement de rifabutine-pyrazinamide pendant une période de un mois pour le traitement de l’ITL,% ont terminé le traitement sous surveillance directe pendant leur incarcération; % ont été libérés de prison avant la fin du traitement Après la détermination des concentrations sériques maximales de rifabutine à l’état d’équilibre, les patients ont vu leur traitement modifié à un mois d’isoniazide, car leur concentration sérique en rifabutine était & lt; μg / mL Après une séance d’éducation sur la tuberculose, les patients atteints d’ITL ont admis qu’ils n’avaient pas suivi le traitement, malgré l’administration de doses sous observation directe, soit les patients ont placé le médicament dans la joue ou sous la langue et plus tard mis au rebut Rifabutin-pyrazinamide a été arrêté pour les patients% avec tableau des événements indésirables, y compris les hommes% du total avec des concentrations sériques d’aminotransférase & gt; fois les limites supérieures de la gamme AST normale, – U / L; Gamme ALT, – U / L; bilirubine totale, – mg / dL Deux hommes ont dû être hospitalisés pour hyperbilirubinémie et élévation des concentrations sériques d’aminotransférase; Neuf pour cent d’entre eux ont démontré la présence d’anticorps contre le virus de l’hépatite C lors des tests sérologiques Six pour cent d’entre eux recevaient un TARV Il n’y avait aucune association entre les traitements HAART et l’hépatotoxicité P = Six des patients présentant des effets indésirables avaient des concentrations de rifabutine déterminées les concentrations sériques maximales de rifabutine étaient supérieures à la normale

Tableau View largeTélécharger slideÉvènements indésirables chez les patients ayant reçu la rifabutine-pyrazinamide pour traiter une infection tuberculeuse latente n = Tableau Agrandir l’imageTélécharger les événements indésirables chez les patients ayant reçu la rifabutine-pyrazinamide pour traiter une infection tuberculeuse latente n = Parmi les hommes atteints de tuberculose traités par rifabutine -traitement contenant,% achevé le traitement pendant l’incarcération Cinq% ont été libérés de prison avant de terminer le traitement et ont été traités par la suite dans les services de santé locaux Un homme% recevant un multithérapie HAART ritonavir, saquinavir et stavudine avait un taux AST de U / L À ce moment-là, sa concentration en rifabutine était de μg / mL. Le traitement par pyrazinamide était interrompu et la dose de rifabutine augmentait de mg deux fois par semaine à mg deux fois par semaine. Aucune concentration ultérieure de rifabutine n’a été déterminée. des taux sériques d’aminotransférase. En outre, il test sérologique positif pour l’hépatite CThree hommes traités pour LTBI développé TB maladie dans les mois après le début du traitement Un homme n’a pas terminé le traitement de l’ITL en raison de l’hépatotoxicité et développé la tuberculose culture positive mois plus tard Le deuxième homme a admis plus tard la non-adhésion; symptômes développés, et la radiographie a révélé des changements compatibles avec les cultures TB Expectum étaient négatifs; Cependant, il a répondu à la thérapie antituberculeuse. Le troisième patient a déclaré une observance thérapeutique et avait une concentration de rifabutine dans la fourchette normale. μg / mL Trois mois après la fin du traitement, il présentait des symptômes de tuberculose. En réponse à un traitement antituberculeux, deux autres hommes ayant reçu de la rifabutine-pyrazinamide à l’automne ont développé une tuberculose à bacilloscopie positive au printemps. La concentration de rifabutine était de μg / mL; l’autre détenu n’avait pas de concentration en rifabutine. Les empreintes génétiques des isolats des deux patients correspondaient à celles de tous les autres cas associés à une éclosion associée à une culture positive. Évaluation pharmacocinétique Les concentrations maximales de rifabutine à l’état d’équilibre ont été déterminées chez les patients recevant des multithérapies non interactives. Les concentrations médianes de rifabutine étaient de μg / mL dans la gamme des HAART sans interaction, -, μg / mL dans la gamme du groupe HAART à interaction unique, -, et μg / mL dans la gamme des multithérapies multirésidantes HAART, – La proportion de patients présentant des concentrations sériques maximales de rifabutine sérique de & lt; μg / mL différait significativement entre les groupes:% de patients recevant un HAART non interactif,% de patients recevant une multithérapie à interaction unique et% de patients recevant une multithérapie HAART P =; χ test de tendance; La relation entre le traitement antirétroviral et la faible concentration de rifabutine a été maintenue dans une analyse distincte excluant les patients qui ont admis par la suite une non-observance au traitement contenant de la rifabutine. La présence de diarrhée ou de malabsorption n’a été notée dans aucun dossier médical. P =; χ test de tendance Le tableau stratifie les groupes HAART par l’agent antirétroviral spécifique utilisé et montre que les concentrations de rifabutine sont faibles même chez les receveurs ayant reçu la plus forte dose de rifabutine mg / jour en association avec l’éfavirenz. Dans le modèle multivarié, seule l’utilisation d’un La dose de rifabutine de mg deux fois par semaine utilisée avec HAART contenant du ritonavir a été associée à un pic de concentration sérique de rifabutine de & lt; μg / mL P =

Tableau View largeTéléchargement slideProtéines de sérum de rifabutine, selon HAART regimenTable View largeTéléchargement slideReak sérum niveaux de rifabutine, selon le régime HAART

Tableau View largeTélécharger slidePeak sérum niveaux de rifabutine par des combinaisons de médicaments antirétroviraux spécifiquesTable View largeTélécharger slidePeak sérum niveaux de rifabutine par des combinaisons spécifiques de médicaments antirétroviraux

Discussion

plus d’isoniazide que d’un traitement de rifabutine-pyrazinamide pendant une période d’un mois, ce qui a éliminé le besoin d’ajustements posologiques. Cependant, le taux de libération des détenus était une source de préoccupation majeure. Pendant la flambée, une moyenne d’hommes par mois ont été libérés et les détenus ont été libérés, qu’ils soient ou non en traitement. Les détenus atteints de TBIL étant considérés comme présentant un risque extraordinaire de développer la tuberculose, les responsables de la santé ont décidé de les traiter aussi rapidement que possible. pour assurer l’achèvement du traitement Cependant, la complexité des schémas thérapeutiques a conduit à des difficultés à définir les doses optimales de rifabutine et d’agents antirétroviraux sélectionnés. Compte tenu des complexités actuelles et de la plus grande disponibilité des HAART dans les régions du monde où la tuberculose est endémique, La stratification des patients recevant de la rifabutine selon le schéma HAART a révélé une association entre la complexité du régime et la probabilité d’avoir une concentration en rifabutine de & lt; μg / mL Dans le modèle multivarié, seul un dosage de rifabutine de mg deux fois par semaine avec HAART associé au ritonavir était associé à une faible concentration sérique de rifabutine. En prison, le ritonavir a toujours été utilisé pour augmenter la concentration d’un second IP. de notre expérience, il peut être prudent d’utiliser un dosage plus élevé de rifabutine chez les patients prenant des multithérapies contenant du ritonavir à faible dose. Nous avons également examiné la possibilité de faibles concentrations sériques de rifabutine résultant de l’administration concomitante de didanosine . les hommes qui prennent de la didanosine ont seulement des concentrations de rifabutine de & lt; Nous n’avons pas pu commenter les implications cliniques des faibles concentrations sériques de rifabutine dans le traitement de la tuberculose latente, car tous les hommes ayant de faibles concentrations Les patients atteints de TB et de faibles concentrations de rifabutine ont ensuite vu leur dose de rifabutine augmentée, et tous ont terminé le traitement avec succès. Notre évaluation était observationnelle plutôt que contrôlé et a été entrepris pendant une épidémie et a impliqué de nombreux défis logistiques Seulement un peu plus de la moitié des patients avaient des concentrations sériques de rifabutine déterminées, et la priorité a été donnée aux patients pour lesquels une interaction médicamenteuse sérieuse était probable. recevant HAART non interactif pour Les concentrations sériques ont été minimes comparées au nombre de patients dans les autres groupes pour lesquels les concentrations ont été déterminées. De même, nous n’avons pas pu évaluer l’association entre infection par le virus de l’hépatite C et hépatotoxicité, car les tests sérologiques du virus de l’hépatite C n’ont pas été réalisées chez les hommes sans hépatotoxicité On peut se demander s’il existe une tendance à la complexité croissante du traitement anti-VIH car plus de médicaments avec des interactions CYPA inhibitrices ou inductrices sont ajoutés à un traitement HAART particulier. Nous proposons qu’il est probable que l’utilisation de plusieurs inducteurs ou inhibiteurs de CYPA dans le régime aura un impact imprévisible sur le métabolisme des rifamycines et sur les concentrations sériques de médicaments chez les patients recevant un traitement concomitant de tuberculose ou de LTBID malgré les recommandations existantes et les recommandations des experts dans le traitement de la tuberculose et VIH, les concentrations de rifabutine déterminées étaient élevées Étant donné que de nouveaux agents antirétroviraux sont développés et inclus dans des schémas déjà complexes, il sera important de mettre à jour les directives posologiques pour l’utilisation concomitante de rifamycines. Dans de telles circonstances, le TDM peut avoir un certain avantage à identifier les patients concentrations de rifamycine sérique Comme illustré ici, cependant, une concentration de médicament sérique dans la gamme normale peut ne pas assurer l’efficacité du médicament dans le traitement de LTBIOur expérience suggère que la recherche élargie pour améliorer les recommandations actuelles est nécessaire pour guider les cliniciens dans l’utilisation simultanée de rifamycines Pour les patients recevant des multithérapies contenant des IP ou des INNTI Comme l’utilisation des HAART s’étend en Asie et en Afrique subsaharienne, où la tuberculose est endémique, il y aura une augmentation substantielle du nombre de personnes recevant un traitement HAART et un traitement antituberculeux concomitant. contenant des schémas thérapeutiques sont préférables pour le traitement de la tuberculose, en particulier pour les les personnes, les interactions médicamenteuses entre les médicaments antirétroviraux et les rifamycines resteront importantes Pour gérer ces patients de façon optimale, une meilleure compréhension de l’impact de ces interactions médicamenteuses est nécessaire

Remerciements

Nous remercions les personnes suivantes pour leur participation à cette enquête: Sallie Patterson et Jay Prashad Département de correction de la Caroline du Sud; Shea Rabley, Arthur Wozniak et Eric Brenner, Département de la santé et du contrôle de l’environnement de la Caroline du Sud; William Burman Denver Santé publique; et Patricia Simone, Andrew Vernon, Richard O’Brien, Beverly Metchock, Charles Woodley, Kim Newell et Scott Jones pour le contrôle et la prévention des maladies