Interféron pégylé directement observé plus ribavirine auto-administré pour le traitement de l’infection par le virus de l’hépatite C chez les personnes utilisant activement des médicaments: un essai contrôlé randomisé

Contexte Cette étude a examiné l’efficacité et l’innocuité de l’interféron pégylé pégylé directement IFN alfa-a plus ribavirine auto-administré RBV pour le traitement du VHC du virus de l’hépatite C chez les personnes ayant une utilisation de médicaments actifs Un essai randomisé, en ouvert, en groupes parallèles de traitement immédiat vs traitement différé avec peg-IFN alfa-a plus RBV chez les participants ayant récemment pris des drogues injectables et / ou du crack avant mois Le critère d’évaluation principal était une réponse virologique soutenue. SVRRésultats Soixante-six participants étaient randomisés traitement immédiat, n =; traitement différé, n = La perte de suivi était comparable chez les patients randomisés à un traitement immédiat et différé% vs%, P = Dans une analyse post hoc en intention de traiter de tous les individus randomisés, la RVS était un intervalle de confiance de% ],% -%; / chez ceux randomisés au traitement immédiat par rapport à%% CI,% -%; / Chez les patients ayant reçu un traitement différé, la RVS était de% / Parmi les participants ayant reçu au moins une dose du médicament à l’étude, la RVS était% IC,% -%, n = Consommation récente de drogues au départ Le taux de réinfection par le VHC était par année-année% IC, – années-personnes avec réinfection observées parmi les années médianes post-RVS de suivi restantes; intervalle, – annéesConclusions Chez les personnes utilisant activement des médicaments traités avec le peg-IFN alfa-a plus directement auto-administré, la RVS est comparable à celle observée dans les essais cliniques des non-utilisateurs de drogues, et le taux de réinfection du VHC est faible. NCT

Les personnes qui s’injectent des drogues, les toxicomanes, le traitement directement observé, le VHCLa majorité des nouveaux cas d’infection au VHC par le virus de l’hépatite C dans la plupart des pays développés, y compris le Canada, se produisent chez les personnes qui s’injectent des drogues. désignera les personnes ayant une consommation de drogues injectables courante ou «active», définie comme une utilisation au cours des mois précédents, et les anciens utilisateurs de drogues injectables qui continuent de consommer des drogues injectables et / ou des traitements de substitution aux opioïdes. et efficaces parmi les PWID et les lignes directrices soutenant le traitement du VHC dans ce groupe , le recours au traitement reste faible même dans des pays comme le Canada et l’Australie où les soins de santé et le VHC sont financés multifactoriel, y compris ceux au niveau du patient, du système et du praticien Au niveau du prestataire, il y a souvent un manque de considération pour l’évaluation ou le traitement pour Le VHC chez les UDI, les prestataires citant souvent des préoccupations d’observance, la consommation de drogue, la rechute, le risque d’exacerbation d’une maladie psychiatrique comorbide et la réinfection comme raisons de ne pas traiter le VHC chez les UDI Cependant, il existe très peu de preuves. Ces préoccupationsLa prise en charge du VHC n’est pas compromise par des antécédents d’utilisation de drogues injectables [ou] au moment du début du traitement Dans un examen systématique et des méta-analyses d’études portant sur le traitement du VHC chez les personnes utilisant activement Cependant, la plupart des études consistaient en un petit nombre d’UDI actifs, étaient de conception rétrospective et étaient très hétérogènes en ce qui concerne les définitions utilisées pour l’usage actif de drogues. À ce jour, il n’y a pas de essais contrôlés randomisés qui ont été réalisés chez des patients atteints de TPID. Cet essai contrôlé randomisé a étudié l’innocuité et l’efficacité du pegyl directement observé. Interféron interféron peg-IFN alfa-a plus ribavirine auto-administrée RBV pour le traitement de l’infection par le VHC chez les personnes consommant activement des médicaments Les participants ont été randomisés pour recevoir un traitement immédiat ou différé afin de surveiller la survenue d’événements indésirables chez les participants non traités.

Méthodes

Étudier le design

Dans cet essai ouvert randomisé communautaire, les participants ayant récemment utilisé des drogues injectables et / ou du crack au cours des derniers mois ont été randomisés pour recevoir soit un traitement immédiat par peg-IFN alfa-a plus RBV, soit des semaines selon le génotype du VHC. Les patients randomisés et retardés ont reçu un traitement après une période d’observation correspondant à la durée du traitement recommandée pour le génotype de leur infection par le VHC ou des semaines selon le génotype viral rhinite. Le but était de recruter des participants et de les randomiser dans un: rapport à un traitement immédiat ou différé Après l’achèvement du traitement, les participants ont été suivis pendant des mois.L’étude a été menée dans des cliniques de santé de centre-ville qui desservent les sans-abri et les pauvres marginalisés: Calgary Urban Project Society Health Centre à Calgary, Alberta, Canada Centre de santé communautaire Pender à Vancouver, Colombie-Britannique, Canada Mesure de l’ARN du VHC et du virus le génotypage a été effectué au laboratoire provincial de virologie de chaque province Les comités d’examen institutionnel des centres participants ont approuvé le protocole Tous les participants ont fourni un consentement éclairé écrit

Participants à l’étude

Critères d’inclusion: âge – années, infection chronique au VHC, anticorps anti-VHC positif et ARN du VHC ≤ mois avant l’entrée dans l’étude, génotypes du VHC, ou usage actif de drogues injectables ou de crack, au moins une fois par mois de la date de randomisation Les critères d’exclusion étaient la maladie hépatique décompensée, le nombre de plaquettes & lt; / mm, niveau d’alanine aminotransférase sérique & gt; fois la limite supérieure de la normale, le niveau de créatinine sérique & gt; fois la limite supérieure de la maladie thyroïdienne normale, instable ou incontrôlée, vascularite cryoglobulinémique cliniquement significative, présence ou histoire d’autres causes de maladie hépatique chronique, co-infection par le virus de l’immunodéficience humaine, thérapie concomitante avec des médicaments immunosuppresseurs ou cytotoxiques, état psychiatrique préexistant ou actif grave non traité dépression, psychoses majeures, idées suicidaires, tentatives de suicide ou autres comorbidités médicales graves qui, selon le jugement du médecin responsable, ont empêché le traitement

Évaluations d’étude

Les participants ont été soigneusement surveillés tout au long de l’étude pour la dépression et la détérioration de leur santé mentale, y compris les évaluations hebdomadaires par les infirmières de l’étude, les évaluations formelles fréquentes utilisant le BDI de l’inventaire de dépression de Beck et la santé mentale conseil à semaines, et de traitement

Interventions

Le traitement consistait en peg-IFN alfa-a μg par voie sous-cutanée une fois par semaine et RBV Ceux qui avaient un génotype recevaient une RBV basée sur le poids & gt; kg- mg par jour, & lt; kg-mg par jour Ceux avec génotypes / reçus mg / jour sans tenir compte du poids Les patients infectés par le génotype et les génotypes du VHC ont été traités pendant et semaines, respectivement Le traitement a été terminé chez ceux infectés avec génotype à la semaine si la réponse virologique précoce n’était pas ou & lt; réduction des logarithmes du VHC. Des injections hebdomadaires d’IFN ont été administrées aux sites d’étude sous observation directe et un approvisionnement hebdomadaire de RBV administré en auto-administration. Les doses d’IFN-peg et / ou de RBV ont été ajustées ou arrêtées selon un calendrier prédéfini pour les événements indésirables. En plus des injections de peg-IFN directement observées, les patients ont également bénéficié du suivi et du suivi suivants: visites hebdomadaires avec l’infirmière de l’étude, évaluations mensuelles par l’agent de santé mentale et évaluation formelle avec BDI lors de chaque visite mensuelle, visite mensuelle médecin, visites / incitations à la conformité, y compris un bon d’achat de nourriture à chaque visite Les participants du groupe de traitement différé ont eu des visites mensuelles avec une infirmière de l’étude et un travailleur en santé mentale, y compris des bons de $

Résultats de l’étude

Le résultat principal était la RVS définie comme étant des ARN du VHC indétectables après l’achèvement du traitement. Si le test d’ARN du VHC n’était pas disponible après la fin du traitement, on a supposé que le participant n’avait pas obtenu de RVS si le test post-traitement n’était pas terminé. le test subséquent pour l’ARN du VHC était négatif, le participant était considéré comme ayant atteint la RVS car l’efficacité du traitement combiné avec le peg-IFN et la RBV est bien établie, l’analyse principale consistait à estimer l’efficacité du traitement dans la population étudiée et non à tester formellement. différences dans la proportion de RVS entre les groupes de traitement immédiat et différé Le but du groupe de traitement différé était d’estimer la perte de suivi et les événements indésirables dans une population de patients non traités, car on prévoyait que les taux observés pourraient être beaucoup plus élevés que ceux observés dans les essais publiés qui excluaient ceux qui utilisent activement des médicaments Un objectif secondaire était de déterminer la réinfection ra tes chez ceux qui ont obtenu un SVR

Taille de l’échantillon

L’étude visait à recruter des participants avec un traitement randomisé à actif. Cela aurait fourni un% d’intervalle de confiance CI autour du taux estimé de RVS de ±% -% Le recrutement était plus difficile que prévu Le recrutement d’étude a été interrompu chez les sujets randomisés. la taille de l’échantillon ne serait pas atteinte

Randomisation

La randomisation par blocs permise a été stratifiée par site d’étude. Les participants ont été randomisés pour un traitement immédiat ou différé afin d’obtenir un ratio basé sur la taille d’échantillon désirée. La randomisation a été générée à l’aide de la commande StataCorp, College Station, Texas Group. l’attribution a été effectuée avec des enveloppes numérotées séquentiellement qui ont été ouvertes sur le site de l’étude après l’obtention du consentement. Les participants et les chercheurs n’ont pas été aveuglés par l’attribution de groupe.

Méthodes statistiques

Tous les participants randomisés ont été inclus dans l’analyse statistique. Pour le critère principal d’efficacité, la proportion de participants dans le groupe de traitement immédiat ayant obtenu une RVS a été calculée. Cette analyse a été répétée chez tous les participants ayant reçu au moins une dose de Nous avons comparé la RVS chez les patients randomisés pour recevoir un traitement immédiat et différé afin de déterminer si le retard de traitement avait un impact sur la RVS. Les caractéristiques démographiques et d’utilisation des médicaments et le génotype viral ont été examinés comme prédicteurs de l’achèvement du traitement. signification statistique Pour toutes les analyses, des différences statistiquement significatives ont été évaluées à P & lt; ; Les valeurs de P sont -sided Toutes les analyses ont été effectuées en utilisant le paquet statistique version Stata

RÉSULTATS

Disposition du participant

Les participants ont été recrutés au Centre de santé de la Urban Projects Society de Calgary à compter de septembre et au Centre de santé communautaire Pender à partir de juin. Comme l’indique la figure, les participants ont été sélectionnés pour inclusion et% ont finalement été randomisés dans l’étude. non inclus, les principales raisons d’exclusion incluaient l’ARN du VHC négatif au dépistage n =, l’arrêt des médicaments pour & gt; mois au moment du dépistage n =, problèmes importants de santé mentale n = et consommation d’alcool qui empêcherait l’observance du traitement n = Pendant le processus de dépistage, les participants ont été perdus de vue

Figure Vue largeTélécharger la diapositive Aperçu de la population étudiée parmi ceux randomisés pour recevoir immédiatement n = ou retardé n = traitement Au moins une dose d’interféron pégylé alfa-a et de ribavirine a été administrée aux participants Abréviations: VHC, virus de l’hépatite C; SVR, réponse virologique soutenueFigure View largeTélécharger la diapositive Aperçu de la population étudiée parmi ceux randomisés pour recevoir immédiatement n = ou retardé n = traitement Au moins une dose d’interféron pégylé alfa-a et de ribavirine a été administrée aux participants Abréviations: VHC, virus de l’hépatite C; SVR, réponse virologique soutenue

Figure vue largeTéléchargement de diapositives Taux de réponse virologique soutenue chez les patients randomisés recevant un traitement immédiat n = ou retardé n = parmi tous les participants randomisés et tous les participants recevant au moins une dose de médicament à l’étude en intention de traiter; UNE; et stratifié par l’utilisation de drogues à l’initiation du traitement et par le génotype du virus de l’hépatite C parmi tous les participants traités qui ont reçu au moins une dose de médicament à l’étude B; intention de traiter, n = Abréviations: VHC, virus de l’hépatite C; SVR, réponse virologique soutenueFigure View largeTélécharger la diapositiveLes taux de réponse virologique soutenue chez les patients randomisés recevant un traitement immédiat n = ou retardé n = parmi tous les participants randomisés et tous les participants recevant au moins une dose de médicament à l’étude en intention de traiter; UNE; et stratifié par l’utilisation de drogues à l’initiation du traitement et par le génotype du virus de l’hépatite C parmi tous les participants traités qui ont reçu au moins une dose de médicament à l’étude B; intention de traiter, n = Abréviations: VHC, virus de l’hépatite C; SVR, réponse virologique soutenue

Caractéristiques du participant

Parmi les patients positifs pour l’ARN du VHC dépistés pour l’étude,% ont été assignés au hasard à un traitement n = ou à des groupes de traitement retardés n =; Figure Les caractéristiques de prétraitement des participants dans les groupes d’étude étaient similaires. Chez les patients recevant un traitement immédiat et différé,% et% avaient consommé des médicaments au cours des derniers jours au moment de l’inscription à l’étude, respectivement

Tableau Caractéristiques des participants N = Caractéristique Traitement immédiat n =, Non% Retardé Traitement n =, Non% Âge, y, rangea médiane – – Sexe masculin%% Traitement à la méthadone%% Usage de drogues, passé d%% Stimulants cocaïne, méthamphétamine%% Héroïne narcotique, méthadone, opioïdes d’ordonnance%% Dépresseurs%% Cannabis%% Autre%% Consommation d’alcool,% d ALT antérieur, U / L, intervalle moyen – – ARN du VHC, log UI / mL, intervalle moyen – – Génotype génotype VHC %% Génotype /%% Caractéristique Traitement immédiat n =, Non% Retardé Traitement n =, Non% Âge, y, rangea médiane – – Sexe masculin%% Traitement à la méthadone%% Usage de drogues, passé d%% Stimulants cocaïne, méthamphétamine%% Héroïne narcotique, méthadone, opioïdes d’ordonnance%% Dépresseurs%% Cannabis%% Autre%% Consommation d’alcool, passé d%% ALT, U / L, moyenne – – ARN du VHC, log UI / mL, intervalle moyen – – génotype du VHC Génotype%% Génotype /%% Tous les pourcentages indiquent les pourcentages de la colonnea jours précédentsAbbreviations: ALT, alanine aminotransférase; VHC, virus de l’hépatite CViewView Large

Traitement pour l’infection par le VHC

Parmi les participants du groupe de traitement immédiat,% n = a terminé le traitement ou a interrompu le traitement prématurément en raison de l’absence de réponse virologique précoce. Le% qui n’a pas terminé le traitement, s’est arrêté en raison d’un événement indésirable et a été perdu. Une réduction de la dose de la peg-IFN alfa-a a été nécessaire chez% des participants et de la dose de RBV chez% des participants Les données démographiques des patients, les caractéristiques de base des médicaments et le génotype du VHC ne prédisent pas l’achèvement du traitement.

Tableau Prédicteurs du traitement de l’achèvement dans le bras Immédiat n = Prédicteur Traitement terminé, Non% n = P Valeur Sexe Homme% … Femme% Consommation récente de drogues à baselinea Oui% … Non% Consommation récente d’alcool à baselinea Oui% … Non% Traitement à la méthadone au départ Oui% … Non% Génotype du virus de l’hépatite C Génotype% … Génotypes /% Prédicteur Traitement terminé, Non% n = P Valeur Sexe Homme% … Femme% Consommation récente de baselinea Oui% … Non% Consommation récente d’alcool à baselinea Oui% … Non% Traitement à la méthadone à l’inclusion Oui% … Non% Génotype du virus de l’hépatite C Génotype% … Génotypes /% a Jours précédentsVue Trente-trois pour cent n = des participants du groupe de traitement différé n = perdus de vue pendant la période d’observation , une proportion similaire à celles n’a pas terminé le traitement dans le groupe de traitement%; P = Les sujets restants ont commencé le traitement, et% n = traitement terminé

Réponse virologique soutenue

Parmi les participants recevant un traitement immédiat, la RVS était de% IC%,% -%; de, Figure Dans une analyse post-hoc parmi tous les individus randomisés, la proportion avec SVR était plus faible chez ceux recevant un traitement différé% [% IC,% -%]; comparé au traitement immédiat P = Parmi les participants du groupe d’observation qui ont reçu un traitement différé,% n = avait un SVRA parmi tous les participants ayant reçu au moins une dose de médicament à l’étude n =, SVR a été atteinte par%% IC,% -%; n = Parmi ceux ayant le génotype HCV n = et les génotypes / n =, la RVS était% IC%,% -%; n = et%% CI,% -%; n =; Figure, respectivement SVR était similaire pour ceux qui utilisent n = et ne pas utiliser de médicaments n = dans les jours suivant le début du traitement% vs%; P =; Figure

Réinfection

Parmi ceux ayant une RVS n =, les données de suivi étaient disponibles chez les participants Le suivi médian post-RVS était de plusieurs années, – années Le suivi était les années n =, les années n =, et les années n = post-RVS n = Seul le participant a démontré des années d’ARN du VHC récurrentes après le traitement, en accord avec la réinfection, mais aucun génotypage du VHC n’était disponible après un test de dépistage du VHC négatif après la RVS. Le taux de réinfection du VHC était de% IC, – années-personnes

Événements indésirables

La plupart des événements indésirables étaient compatibles avec ceux généralement associés au traitement par peg-IFN / RBV. Le traitement a été bien toléré, comme le montre le petit nombre de patients qui ont arrêté le traitement en raison d’événements indésirables de [%]

DISCUSSION

Pletion ou SVR Ceci est cohérent avec d’autres données suggérant que la consommation active de médicaments avant le traitement du VHC n’est pas associée à un taux d’achèvement inférieur , ou SVR [,, -] Ces données prospectives étayent les recommandations internationales. être utilisé comme critère pour exclure les personnes du traitement , en particulier dans le cadre de programmes multidisciplinaires de soins du VHC. Parmi les participants intéressés au traitement et randomisés au traitement différé, un tiers ont été perdus de vue pendant la période d’observation et ne sont pas retournés. le bras de traitement a été retardé dans cette étude a été initialement conçu comme un bras d’observation pour évaluer la perte de suivi et d’événements indésirables Cependant, dans un analyse post-hoc, l’intention de traiter SVR entre tous les participants randomisés était plus faible chez les personnes ayant un retard par rapport au traitement immédiat% vs% Parmi ceux qui ont finalement reçu un traitement, le RVS% était comparable à celui du groupe ayant reçu te traitement% Cela donne à penser que des retards importants dans le traitement de départ doit être évitée, une fois l’engagement initial pris en charge a été atteint, ce qui prouve l’adage de « battre le fer est chaud », surtout chez ce patient populationThose qui a initié le traitement dans cette étude représentait une très groupe sélectionné Parmi les participants à l’ARN du VHC évalués pour le traitement, seulement% répondaient aux critères d’entrée, ce qui correspond à l’adoption du traitement dans d’autres études communautaires chez les UDI [,,] Exclusion survenue principalement en raison de problèmes liés à l’arrêt de étudier l’inscription & gt; mois après la dernière utilisation et la santé mentale ou la consommation d’alcool Indépendamment de cette limitation de généralisabilité, il existe clairement un sous-groupe de PWID actifs qui répondent favorablement à la thérapie avec une surveillance et un soutien appropriés. Les taux de réinfection par le VHC étaient faibles dans cette étude, à% par année, ce qui concorde avec les études antérieures allant de% à% par année chez les UDI Plus grande et plus longue Des études à plus long terme sont nécessaires pour fournir des estimations plus précises des taux de réinfection du VHC après un traitement réussi chez les UDI actifs et pour comprendre les facteurs associés à la réinfection. La cible initiale d’inscription des participants n’a pas été atteinte, en raison de retards très importants dans le recrutement. participants éligibles et volontaires Cependant, on pense qu’un échantillonnage la taille e a été réalisée qui a permis à des conclusions significatives à tirer en ce qui concerne la sécurité et l’efficacité globale de traitement dans cette population importante En outre, l’étude originale n’a pas été conçu pour évaluer l’impact du traitement retardé sur SVR, mais plutôt d’estimer la perte de suivi et défavorable Dans cette étude, la conclusion selon laquelle un traitement immédiat était associé à de meilleurs résultats par rapport à un traitement différé doit être interprétée avec prudence, car elle repose sur un très petit nombre de patients et l’étude n’a pas été conçue spécifiquement pour répondre à cette question Enfin, cette étude n’incluait aucune thérapie à base d’inhibiteurs de protéase. Malgré le fait que la majorité des infections par le VHC dans les pays développés se produisent chez les UDI, le fardeau des maladies liées au VHC supplante la morbidité et la mortalité , très peu ont reçu un traitement contre le VHC Un récent sondage canadien auprès des médecins traitants a révélé Les raisons suggérées pour ce manque d’enthousiasme ou de faible absorption du traitement chez les UDI comprennent une mauvaise observance / adhésion, une mauvaise efficacité, des effets secondaires accrus du traitement et des taux de réinfection élevés. Notre étude suggère fortement que ces suppositions ne s’appliquent pas ou sont incorrectes et ces raisons ne devraient pas être utilisées pour retenir la thérapie parmi les PWID actifs. C’est le premier essai contrôlé randomisé à étudier le traitement du VHC chez les UDI actifs, fournissant des informations cliniques importantes guidant les praticiens dans la gestion appropriée du VHC parmi les UDI Cet essai démontre que le traitement du VHC avec IFN-peg hebdomadaire directement observé plus RBV auto-administré est sûr et efficace chez les UDI actifs, l’utilisation du médicament au début du traitement n’altérant pas la réponse au traitement. Un engagement immédiat dans le traitement du VHC peut entraîner une augmentation et répondant à la thérapie Enfin, la réinfection du VHC dans cette étude était Au fur et à mesure que nous avançons, la disponibilité d’antiviraux à action directe sans IFN plus sûrs, plus tolérables et plus efficaces augmentera considérablement la proportion de PWID évalués et traités contre l’infection par le VHC Autres essais contrôlés randomisés explorant des stratégies pour améliorer le traitement du VHC l’infection chez les UDI sera nécessaire d’urgence si nous voulons faire face au fardeau du VHC dans le monde développé

Remarques

Soutien financier Cette étude a été financée par une subvention de fonctionnement de l’Initiative de recherche sur l’hépatite C de Santé Canada et des Instituts de recherche en santé du Canada. Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé « Prévention et prise en charge du virus de l’hépatite C chez les personnes qui s’injectent des drogues: faire avancer l’agenda », financé par une subvention sans restriction du Réseau international sur l’hépatite chez les toxicomanes INHSU, The Kirby SSL a consulté et reçu des fonds de recherche de Abbvie, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Genentech, Gilead, GlaxoSmithKline, Janssen, Merck, Novartis, Roche, et Vertex, et a été payé des frais de parole de BMS, Gil ead, Merck et Roche G M ont consulté et reçu des fonds de recherche de Merck et de Roche; a été payé en frais de parole par Merck; Merck, Roche et Vertex JG est un consultant / conseiller pour Merck Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel BC a reçu des subventions de Vertex, Merck, Roche, Boehringer Ingelheim, Gilead, Abbott et Bristol Myers Squibb, est membre de comités consultatifs avec Vertex, Merck et Gilead et a été payé par Vertex et les auteurs de MerckAll ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués