La nécessité de meilleurs modèles animaux AD

Développement de médicaments pour la maladie d’Alzheimer (AD) a avéré être particulièrement difficile. Seulement cinq médicaments symptomatiques ont été approuvés pour son traitement entre 1993 et ​​2003. Malgré de grands efforts de recherche et d’énormes investissements dans le développement de médicaments, aucun nouveau traitement n’a été approuvé pour la MA depuis 2003. En particulier, le taux de succès du développement de médicaments a été faible. de nombreuses petites molécules et immunothérapies n’ont pas montré d’efficacité ou de supériorité par rapport au placebo dans des essais cliniques tardifs (Cummings et al., 2014). Franco et Cedazo-Minguez (2014) ont récemment abordé cette question cruciale en soulignant certaines questions ouvertes hautement pertinentes, dont certaines sont brièvement discutées ici, en particulier en ce qui concerne le manque de capacité prédictive montré jusqu’ici par les modèles animaux disponibles pour la découverte de nouvelles. Les troubles neurodégénératifs liés à l’âge, y compris la MA, sont en grande partie des pathologies spécifiques de l’homme. Même si certains aspects du vieillissement cérébral humain peuvent être observés de manière similaire chez des primates non humains âgés et peut-être aussi chez d’autres espèces mammifères, ils ne développent pas facilement l’ensemble des caractéristiques phénotypiques neuropathologiques et / ou cliniques observées dans la pathologie humaine. Néanmoins, des modèles cellulaires et animaux, y compris des espèces non mammifères génétiquement modifiées (C. elegans, D. melanogaster, poisson zèbre) ont été remarquablement utiles pour disséquer les mécanismes de la maladie de base et pour le criblage de composés dirigés vers des voies moléculaires spécifiques Historiquement, le champ AD a longtemps été dominé par les caractéristiques pathologiques caractéristiques décrites par Alois Alzheimer il y a plus d’un siècle: les enchevêtrements neurofibrillaires intraneuronaux (constitués de filaments tau) et les plaques séniles extracellulaires (constituées de A β agrégats peptidiques). Cependant, une question clé reste à résoudre: comment les résultats de l’autopsie (points de terminaison du processus) se rapportent-ils mécaniquement à l’origine ou à la cause de la maladie? Jusqu’à présent, les stratégies thérapeutiques ont été principalement axées sur la pathologie, la plupart des efforts de développement de médicaments au cours des vingt dernières années ayant été orientés vers A &#x003b2 ;, essentiellement axés sur l’hypothèse de la cascade amyloïde, avec des résultats décevants jusqu’à présent. D’autre part, les stratégies basées sur le tau (et les cibles autres que A β) ont été peu étudiées jusqu’à très récemment, même si une pathologie tau importante est cruciale pour la maladie et que des études génétiques récentes ont découvert des mutations dans le gène tau conduisant à la démence frontotemporale, démontrant que la dysfonction tau en soi, en l’absence de pathologie amyloïde, est suffisante pour provoquer une neurodégénérescence et la démence clinique. Au cours de la dernière décennie, l’étude de la génétique de la MA familiale (FAD) a fourni une richesse de connaissances sur la les éléments qui affectent les mécanismes moléculaires sous-jacents à la pathogenèse de la MA et établissent que, en dehors de l’âge d’apparition, la MA sporadique est cliniquement et neuropathologiquement similaire aux formes familiales les plus courantes. Cette ressemblance phénotypique a inspiré le développement d’une grande variété de modèles cellulaires et animaux génétiquement modifiés, basés sur les mutations présentes dans les FAD. La génétique de FAD a également fourni le support le plus fort pour un rôle critique pour A β dans la physiopathologie de la MA, mais le fait que certaines des mutations dans la préséniline 1 (PS1), le gène le plus fréquemment muté dans FAD, ne sont pas directement liés à A β la pathologie suggère qu’il y a quelque chose d’autre.Même si elles ne sont peut-être pas la meilleure espèce pour imiter la maladie humaine, les souris transgéniques sont sans aucun doute les modèles animaux les plus populaires et les plus utilisés pour l’étude de la maladie d’Alzheimer. Les études menées sur des modèles animaux ont également fourni des informations inestimables sur la pathogénie et la physiopathologie de la MA, notamment sur les mécanismes moléculaires sous-jacents à l’agrégation pathologique des protéines pivots, sur la contribution des facteurs de risque génétiques et le rôle de la neuroinflammation dans la neurodégénérescence. Pourtant, ces modèles semblent n’avoir contribué que partiellement à éclaircir les mécanismes réels déclenchant la maladie, empêchant ainsi une véritable traduction en nouvelles thérapies, diagnostics et prévention. Même si une quantité impressionnante de connaissances a été générée par l’utilisation de modèles animaux, elle n’a que marginalement enrichi notre potentiel thérapeutique. En fait, les espoirs souvent suscités par des résultats précliniques encourageants se sont évanouis lorsque les nouvelles stratégies ont été testées dans des essais cliniques. En outre, l’hypothèse de la cascade amyloïde est prépondérante dans la pathogenèse de la MA et le manque d’intégration d’un grand nombre de données pertinentes. à l’émergence de la DA clinique, les problèmes méthodologiques liés aux essais cliniques pourraient tous avoir contribué à l’échec de la traduction des résultats réussis des modèles animaux en essais cliniques. Ce dernier a récemment été abordé par les nouvelles lignes directrices NIA-AA pour le diagnostic de la MA (McKhann et al., 2011) et la déficience cognitive légère (MCI) (Albert et al., 2011) ainsi que la reconnaissance des précliniques. AD en tant que stade nouvellement défini (Sperling et al., 2011) basé sur des preuves récentes montrant certains changements de biomarqueurs de nombreuses années avant l’apparition des symptômes cliniques. Tout ceci a suscité un intérêt croissant pour tester des médicaments (qui ont déjà échoué dans les derniers essais cliniques) dans des essais de prévention chez des sujets atteints de DCP, avec l’espoir qu’un traitement précoce pourrait s’avérer efficace (Reiman et al yeux rouges. , 2013). En outre, le développement de biomarqueurs solides et reproductibles peut aider les résultats cliniques actuels basés uniquement sur la cognition et faciliter le développement de médicaments modificateurs de la maladie. D’un autre côté, comme l’ont indiqué Franco et Cedazo-Minguez (2014) dans le tableau 2, la connaissance limitée des caractéristiques spécifiques des innombrables modèles animaux générés peut aussi avoir contribué à l’échec de la traduction de la recherche préclinique en application clinique. Il faut garder à l’esprit le nombre d’éléments de complexité lorsqu’on essaie de modéliser la MA chez les animaux: (i) Génétique (mutations, formes communes sporadiques, épigénétique); (ii) environnement (toxines, alimentation, stress, interactions sociales, infections); et (iii) Vieillissement (changements métaboliques, hormones, instabilité génomique, accumulation d’insultes dommageables). La plupart des modèles actuellement utilisés ne sont pas capables de recréer la complexité de la maladie humaine puisqu’ils ne prennent en compte que ces facteurs individuellement. Cependant, l’analyse combinée de ces facteurs et l’évaluation de leur contribution exacte au développement de la pathologie est la plus appropriée dans les modèles animaux et ne peut pas être complètement accomplie dans des modèles cellulaires ou ex-vivo. Ainsi, afin de mieux comprendre la signification de l’interaction entre différentes cellules et circuits neuronaux, la prochaine génération de modèles animaux doit reproduire plus précisément la maladie humaine. Avec une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires impliqués et mieux, les lectures cliniquement pertinentes devraient grandement aider à améliorer la prévisibilité dans la traduction des résultats d’efficacité dans les modèles animaux à l’environnement clinique.Finalement, à la lumière des développements récents des approches in silico à la modélisation d’au moins aspects du fonctionnement du cerveau, nous aimerions souligner le rôle essentiel des modèles expérimentaux pour disséquer les mécanismes pathogènes et soutenir le développement préclinique de médicaments.