La varicelle et le risque d’accident vasculaire cérébral: une analyse de séries de cas autocontrôlée

Contexte Il existe de bonnes preuves que les infections respiratoires et autres qui causent une inflammation systémique peuvent déclencher des accidents vasculaires cérébraux; Les études de cas ont mis en évidence la varicelle comme un facteur de risque possible d’accident vasculaire cérébral ischémique artériel, en particulier chez les enfants, mais des études rigoureuses sont nécessaires pour déterminer et quantifier tout risque accru. Nous avons utilisé des dossiers de santé électroniques anonymes totalisant & gt; million de personnes-années d’observation des bases de données de soins primaires britanniques pour identifier les personnes ayant eu une varicelle clinique documentée et un accident vasculaire cérébral ou un accident ischémique transitoire TIA Des méthodes de séries autocontrôlées ont été utilisées pour quantifier tout risque accru d’AVC ou d’AIT. Nous avons analysé les données de chaque base de données et effectué des méta-analyses pour obtenir des rapports sommaires d’incidence ajustés selon l’âge séparément pour les adultes et les enfants. Résultats Cinq cent soixante personnes admissibles, dont des enfants, ont été victimes de varicelle et d’AVC ou AIT pendant le suivi Parmi les enfants, il y avait un risque multiplié d’AVC dans les mois suivant le résumé de la varicelle IR =; % intervalle de confiance [CI], -; I =% Parmi les adultes, il y avait un risque accru moins marqué avec une hétérogénéité modérée entre les bases de données. Résumé des effets aléatoires IR =; % CI, -; I =% Il n’y avait pas de risque accru d’accident vasculaire cérébral dans les mois après la varicelle chez les enfants ou les adultes, ni d’augmentation du risque d’AIT dans ces deux périodes. Conclusions Notre étude fournit de nouvelles preuves que les enfants qui ont la varicelle AVC dans les mois suivants

La variole, l’accident vasculaire cérébral, l’enfant, l’adulte, les facteurs de risqueVoir le commentaire éditorial de Gershon sur les pages -Il y a de plus en plus de preuves épidémiologiques que les infections aiguës peuvent déclencher un AVC ischémique artériel. Les mécanismes suggérés comprennent la rupture et l’embolie de la plaque athéroscléreuse, l’augmentation de la coagulabilité locale et l’altération de la fonction endothéliale [,,] À la différence des AVC, les EAE de l’enfance sont non athéromateuses; la relation entre l’infection et l’AIS pédiatrique a été moins étudiée, mais une récente étude cas-témoins a rapporté qu’une consultation médicale pour une infection aiguë mineure était associée à un risque accru d’AIS infantile le mois suivant l’infection antécédente est également significativement associée à l’artériopathie intracrânienne focale, une constatation fréquente chez les enfants AIS Ainsi, outre les mécanismes postulés chez l’adulte, ces données suggèrent que l’infection peut induire une artériopathie intracrânienne focale, probablement inflammatoire, chez certains enfants atteints d’AIS. On a montré que peu d’études ont étudié le rôle des agents pathogènes spécifiques Un agent infectieux identifié comme un déclencheur possible de l’AIS est le virus varicelle-zona VZV, qui peut se répliquer dans les parois artérielles cérébrales et est donc une cause plausible de l’atteinte cérébrale. artériopathie Cas d’AIS infantile ou d’accident ischémique transitoire AIT dans les mois qui ont suivi l’apparition de la varicelle, on a pensé que l’infection primaire par le VZV était une vascularite résultant soit d’une invasion virale directe, soit d’un syndrome postinfectieux Des cas d’AIS après varicelle ont également été signalés chez l’adulte. Comme la varicelle est fréquente chez les enfants, les cas individuels de varicelle avant un accident vasculaire cérébral pourraient s’expliquer par le hasard et ne prouvent pas clairement le risque accru. Des études épidémiologiques rigoureuses sont donc nécessaires pour quantifier tout risque accru de SIA après la varicelle. En outre, des données prospectives très importantes sont nécessaires. Nous avons donc utilisé les dossiers de santé électroniques du Royaume-Uni et la méthode des séries de cas autocontrôlés pour éliminer les interdépendances entre les personnes et les adultes. confondre et tester l’hypothèse que les enfants et les adultes qui développent la varicelle sont à atténué le risque d’AIS dans les mois suivants

Méthodes

Les sources de données

Nous avons combiné les données de grandes bases de données de médecine générale au Royaume-Uni de dossiers de santé électroniques anonymes, totalisant & gt; millions de personnes-années d’observation: la base de données de recherche sur les pratiques générales GPRD, l’une des bases de données de recherche les plus importantes et les mieux établies au monde sur les données de soins primaires électroniques; QResearch, qui contient des données pour & gt; millions de patients; Le réseau d’amélioration de la santé THIN, avec & gt; millions de patients; et IMS Disease Analyzer Mediplus, avec & gt; millions de patients Ces bases de données comprennent des informations sur les consultations, les diagnostics, les prescriptions et les résultats des hospitalisations / aiguillages de patients, et tous ont été largement utilisés pour la recherche épidémiologique

Étudier le design

La méthode des séries de cas autocontrôlés utilise uniquement des données provenant de cas d’AVC et permet d’estimer l’incidence relative d’un AVC dans des intervalles définis après une exposition aiguë à la varicelle par rapport à d’autres périodes chez les mêmes individus. Les avantages de notre question d’étude Premièrement, comme les comparaisons sont faites entièrement entre individus, la confusion entre les personnes a été abordée. Deuxièmement, tous les individus atteints de varicelle ne fréquentent pas leur omnipraticien, mais parce que la méthode n’utilise que des cas exposés. de la varicelle a été évitée Troisièmement, accident vasculaire cérébral dans l’enfance est rare, mais la conception est statistiquement efficace et augmente ainsi la puissance d’étude

Période d’étude

Le suivi des individus a commencé à la date la plus tardive de leur enregistrement et soit à la date à laquelle les données correspondaient aux normes de qualité définies par la base de données GPRD et QResearch, soit à la date d’informatisation THIN, ou au mois de janvier. date d’informatisation Comme les diagnostics enregistrés au cours de la première année de suivi dans les bases de données de soins primaires peuvent être des événements passés enregistrés rétrospectivement, la période d’étude de chaque individu a commencé une année après le début du suivi et s’est terminée au plus tôt. la pratique, ou la dernière collecte de données de la pratique date de janvier, selon la base de données Ainsi, les individus avaient au moins l’âge au début de l’étude

Exposition et résultat

Les dossiers médicaux portant sur la varicelle, les accidents vasculaires cérébraux et les diagnostics d’AIT ont été identifiés à l’aide des listes supplémentaires de codes de lecture. Pour distinguer les AVC des AIT, nous avons regroupé tous les enregistrements AVC et AVC en épisodes; les enregistrements se produisant dans les jours les uns des autres ont été considérés comme faisant partie d’un épisode en cours. L’épisode a ensuite été catégorisé comme un AIT ou un accident vasculaire cérébral en utilisant les codes de lecture dans cet épisode; Les épisodes avec des codes indiquant un AVC hémorragique ou veineux ont également été identifiés pour une exclusion ultérieure. Nous avons limité les analyses à l’épisode du premier AVC pendant la période d’étude pour éviter la possibilité qu’un accident vasculaire cérébral consécutif en cours pas un nouveau coup et de répondre à l’hypothèse des méthodes de série de cas auto-contrôlés que les événements devraient être indépendants au sein d’une personne

Critère d’éligibilité

Les personnes potentiellement admissibles étaient celles qui avaient reçu un premier diagnostic clinique de varicelle et d’AVC ou d’AIT au cours de leur période d’étude. Nous excluions les personnes qui avaient fait état de varicelle ou d’AVC / AVC avant la période d’étude ou le même jour. Bilan de santé du patient ou «patient», qui pourrait être un enregistrement d’un événement passé Pour limiter le résultat au SIA, nous avons exclu les personnes dont le premier AVC a été classé comme AVC hémorragique ou veineux et les personnes dont le premier AVC a été documenté entièrement avec des codes diagnostiques non spécifiques, par exemple «accident vasculaire cérébral», mais aussi un facteur de risque d’AVC hémorragique dans les données médicales, par exemple une malformation artérioveineuse cérébrale ou une hémorragie sous-arachnoïdienne non traumatique en remplacement d’une malformation artérioveineuse / anévrysme. la méningite et l’encéphalite sont des complications rares de la varicelle, et leur présentation initiale peut imiter celle d’un accident vasculaire cérébral. e excluait toute personne qui avait un code de diagnostic de la méningite ou de l’encéphalite spécifique à la varicelle dans l’année suivant son diagnostic troubles du sommeil de l’enfant. Les pratiques générales qui contribuent à QResearch ou à IMS sont mutuellement exclusives et ne contribuent pas aux autres bases de données. GPRD et THIN et potentiellement certains patients atteints de varicelle et d’AVC auraient pu être dupliqués dans les ensembles de données GPRD et THIN Nous avons identifié les cas dupliqués GPRD / THIN en fonction de l’année de naissance, du sexe, de la région géographique et des dates de la varicelle. et accident vasculaire cérébral, et exclu ces cas de l’ensemble de données Thin

Une analyse

Les analyses de séries de cas auto-contrôlées ont d’abord été effectuées séparément pour chacun des ensembles de données. La période «exposée» pour chaque individu a commencé le lendemain de leur première consultation sur la varicelle et s’est prolongée jusqu’à un an, conformément aux rapports antérieurs. Nous avons subdivisé cette période exposée en mois et mois après la varicelle. Tout temps restant dans la période étudiée était considéré comme non exposé. Figure Nous avons utilisé la régression de Poisson conditionnelle pour calculer les ratios d’incidence pour le tout premier AVC ou TIA survenant dans chacun des cas. Les analyses ajustées selon l’âge ont été stratifiées en groupes d’âge: Ceux qui ont été victimes de la varicelle et de l’AVC / AVC avant l’âge ont contribué à la strate «enfant» avec une censure sur plusieurs années, et ceux qui ont vécu ces deux événements à ≥ ans ont été inclus dans le suivi de la strate «adulte» au cours des années. Nous avons examiné l’effet de la varicelle sur tout accident vasculaire cérébral accident vasculaire cérébral ou accident vasculaire cérébral et séparément sur les accidents vasculaires cérébraux et les AIT.

Figure Vue largeDownload slide Représentation graphique de la conception d’études de cas auto-contrôlées, montrant les périodes de risque et les périodes de référence pour un seul patient dont le premier AVC pourrait survenir à n’importe quel moment pendant la période d’étude. conception, montrant les périodes de risque et les périodes de référence pour un seul patient dont le premier AVC pourrait survenir à tout moment pendant la période d’étudeNous avons étudié l’hétérogénéité entre les IR spécifiques à la base de données en utilisant la statistique Cochrane Q et la statistique I , nous avons combiné les données en utilisant la méta-analyse à effets fixes pour obtenir un IR sommaire; Nous avons également combiné les données en un seul ensemble de données et analyses de séries de cas répétées, en comparant l’IR obtenue à partir de l’ensemble de données combiné avec celle de la méta-analyse. Lorsque la preuve d’hétérogénéité a été trouvée, une méta-analyse à effets aléatoires a été utilisée. IR et les données n’ont pas été combinées. Deux hypothèses clés de la méthode des séries autocontrôlées sont que la période d’observation pour chaque individu est indépendante du moment de leur événement clinique, et que l’occurrence de l’événement clinique n’affecte pas la probabilité de exposition subséquente au facteur de risque Ces hypothèses peuvent ne pas tenir compte d’un événement comme l’AVC qui augmente le taux de mortalité, car l’exposition subséquente à la varicelle est impossible après le décès et la période d’observation est censurée au décès. si cela avait affecté les résultats de notre étude, nous avons effectué une analyse de sensibilité après exclusion des individus dont la période d’étude s’est terminée dans un mois de leur coup indiquant possiblement la mortToutes les analyses ont été effectuées à l’aide du logiciel Stata, version StataCorp, College Station, Texas

Approbation éthique

L’étude a été approuvée par le groupe consultatif scientifique / éthique des bases de données et par le comité d’éthique de la London School of Hygiene and Tropical Medicine

RÉSULTATS

Nous avons identifié dans les bases de données les cas potentiellement admissibles avec un premier accident vasculaire cérébral (AVC) enregistré et une première consultation sur la varicelle au cours de leur période d’étude. Parmi ceux-ci, ont été exclus: leur premier AVC et / ou premier cas de varicelle le même jour. ou bien, un premier AVC hémorragique ou veineux, une hémorragie sous-arachnoïdienne et une méningite à varicelle quelques jours après le premier AVC. Huit autres individus ont été exclus parce qu’ils avaient la varicelle en dehors de la période d’observation déterminée par l’âge. Les caractéristiques des personnes éligibles restantes sont indiquées dans le tableau 60. Les individus ont eu leur premier diagnostic de varicelle et de premier AVC / AIT dans l’âge médian de l’enfant, années; intervalle interquartile [IQR], – années, et avait à la fois la varicelle et le premier AVC / AIT comme âge médian adulte, années; IQR, – années Un peu plus de la moitié de l’échantillon dans chaque catégorie d’âge était un homme Presque tous les premiers épisodes chez les enfants étaient des AVC, alors qu’un peu plus de la moitié des premiers épisodes adultes étaient des AIT Tableau

Tableau Caractéristiques des patients admissibles à la fois avec la varicelle et un accident vasculaire cérébral ou une attaque ischémique transitoire au cours de suivi Caractéristique GPRD THIN QResearch IMS Total & lt; y à la date de l’indice ≥ y à la date de l’indice & lt; y à la date de l’indice ≥ y à la date de l’indice & lt; y à la date de l’indice ≥ y à la date de l’indice & lt; y à la date de l’indice ≥ y à la date de l’indice & lt; y Date de l’indice ≥ y à la date de l’indice n = n = n = n = n = n = n = n = n = n = âge à l’indice datea, y, médiane IQR – – – – – – – – – – sexe masculin , Non% Total observationb, y, médiane IQR – – – – – – – – – – TIAc, No% Stroke, No% Caractéristique GPRD THIN QResearch IMS Total & lt; y à la date de l’indice ≥ y à la date de l’indice & lt; y à la date de l’indice ≥ y à la date de l’indice & lt; y à la date de l’indice ≥ y à la date de l’indice & lt; y à la date de l’indice ≥ y à la date de l’indice & lt; y Date de l’indice ≥ y à la date de l’indice n = n = n = n = n = n = n = n = n = n = âge à l’indice datea, y, médiane IQR – – – – – – – – – – sexe masculin , No% Observation totaleb, y, médiane IQR – – – – – – – – – – TIAc, No% AVC, No% Abréviations: GPRD, Base de données de la médecine générale; THIN, le réseau d’amélioration de la santé; TIA, accident ischémique transitoire La date d’index est la date du premier AVC ou épisode TIA dans la période d’étudeb L’observation est le suivi pendant la période d’étudec Seuls les codes diagnostiques TIA ont été enregistrés pour l’épisode de maladieVueRésultats des analyses spécifiques à la base de données en chiffres et tableau complémentaire Quatorze enfants ont subi un AVC ou un AIT dans les mois qui ont suivi la varicelle comparativement aux périodes de référence; un risque élevé a été trouvé dans tous les ensembles de données, sans preuve d’hétérogénéité entre les bases de données Phétérogénéité =; I =% L’estimation de l’effet sommaire utilisant un modèle à effets fixes indiquait que les enfants présentaient un risque accru d’AVC ou d’AIT dans les mois suivant le résumé de la varicelle IR =; % intervalle de confiance [CI], -; Figure A Il y avait aussi une indication de risque élevé AVC / AVC – mois après la varicelle, avec les enfants subissant un accident vasculaire cérébral au cours de cette période, bien que le rapport résumé d’incidence à effets fixes n’a pas atteint la signification statistique répétant les analyses, des estimations très similaires ont été obtenues

Figure Vue largeDownload slideRatios d’incidence ajustés IR pour accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire dans les périodes suivant la varicelle chez les enfants et les adultes Pour chaque base de données, les losanges et les lignes correspondent à l’intervalle de confiance IR et% et la zone du carré gris le poids de l’étude Abréviations: IC, intervalle de confiance; GPRD, base de données de recherche en médecine générale; IR, rapport d’incidence; THIN, The Health Improvement NetworkFigure View largeTélécharger les diapositives Ratios d’incidence ajustés selon l’IR pour accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire dans les périodes suivant la varicelle chez les enfants et les adultes Pour chaque base de données, le losange et la ligne centrale correspondent à l’intervalle IR et% du carré gris reflète le poids de l’étude Abréviations: IC, intervalle de confiance; GPRD, base de données de recherche en médecine générale; IR, rapport d’incidence; THIN, le réseau d’amélioration de la santé

Figure Vue largeDownload slideRatios d’incidence ajustés selon l’IR dans les périodes suivant la varicelle, chez les enfants et les adultes Pour chaque base de données, le losange central et la ligne correspondent à l’intervalle IR et%, et la zone du carré gris reflète le poids du étude Abréviations: IC, intervalle de confiance; GPRD, base de données de recherche en médecine générale; IR, rapport d’incidence; THIN, The Health Improvement NetworkFigure View largeTélécharger la diapositive Ratios d’incidence ajustés selon l’IR dans les périodes suivant la varicelle chez les enfants et les adultes Pour chaque base de données, le losange central et la ligne correspondent à l’intervalle IR et% reflète le poids de l’étude Abréviations: IC, intervalle de confiance; GPRD, base de données de recherche en médecine générale; IR, rapport d’incidence; THIN, le réseau d’amélioration de la santé Par contre, chez les adultes, les ratios d’incidence d’AVC ou d’AIT dans l’année après la varicelle étaient moins marqués à la figure B et variaient entre les ensembles de données – mois: I =%; – mois: I =% Les résultats des méta-analyses à effets aléatoires ont révélé des risques non significatifs en% et en% pour les périodes de risque post-varicelle, respectivement chez les adultes et chez les adultes après AVC et mois après la varicelle. La varicelle était plus prononcée après la restriction des analyses aux personnes dont le premier événement cérébrovasculaire était un AVC. Figure Chez les enfants ayant subi un AVC, l’IR sommaire dans les mois suivant la montée de la varicelle en% IC, -; I =%, et parmi les adultes, le résumé des effets aléatoires IR a également augmenté et atteint une signification statistique, bien que l’hétérogénéité modérée entre les bases de données soit restée IR =; % CI, -; I =% Les RI sommaires pour les AVC dans les mois après la varicelle n’étaient pas significativement différents des estimations pour les AVC / AIT. Figure Les analyses restreintes aux AVC n’ont pas été effectuées pour les enfants comme très peu avaient un AVC documenté; les résultats des données combinées sur les adultes ont montré peu de preuves d’une association entre la varicelle et l’ICT – mois: IR =; % CI, -; Tableau supplémentaire Répétition des analyses après exclusion de l’enfant et des adultes dont la période d’étude s’est terminée & lt; mois après l’AVC, le diagnostic a eu peu d’effet sur l’ampleur des estimations de l’effet Le ratio d’incidence de l’AVC chez les enfants dans les mois après la varicelle a augmenté très légèrement résumé des effets fixes IR =; % CI, – et était très similaire à l’estimation principale pour les mois suivants. Figure A supplémentaire Chez les adultes, l’hétérogénéité entre les bases de données est demeurée et les estimations sommaires à effets aléatoires étaient similaires aux résultats principaux.

DISCUSSION

Selon notre étude, les comparaisons entre personnes signifiaient que la confusion était largement corrigée. La confusion ne pouvait survenir que si les individus avaient des facteurs de risque. pour les AVC qui ont changé avec le temps, si ces facteurs étaient également associés au moment de la varicelle et si ces effets dépendaient du temps pour une grande proportion de participants à l’étude. L’utilisation de cas exposés, dont la varicelle était diagnostiquée par un médecin généraliste, signifiait Nous fournissons une estimation plus précise de l’augmentation du risque due à notre plus grand nombre de cas d’AVC et à une conception statistiquement puissante. De plus, nos résultats devraient être très généralisables, comme presque tout le Royaume-Uni. la population est enregistrée avec une pratique généraleTrès peu d’enfants présentés avec un AIT Le diagnostic différentiel de chi Le diagnostic de l’AIT peut également être imprécis chez les adultes, ce qui pourrait expliquer en partie l’absence d’association démontrable entre la varicelle et l’AIT chez l’adulte. Comme cela peut ne pas être vrai pour les AVC / AIT, parce que l’AVC / AIT augmente la probabilité d’un autre, nous avons limité les analyses au premier AVC / AIT des individus. est une stratégie raisonnable lorsque l’événement est relativement rare pendant la période d’observation et a été largement utilisé dans des études antérieures sur les AVC auto-contrôlées [,, -] Cependant, l’inclusion des AIT comme résultat supplémentaire aurait pu rendre les événements cérébro-vasculaires moins rares. en particulier chez les adultes, même après avoir limité les analyses chez les adultes à ceux dont le premier L’estimation sommaire pour les adultes doit donc être traitée avec prudence et mériterait d’être étudiée plus en détail. Les différences observées dans l’effet de la varicelle chez les adultes et les enfants peuvent être en partie dues à des différences mécanistes, telles que: L’AIS infantile est non athéromateuse et la vasculopathie focale, probablement d’origine inflammatoire, est susceptible de jouer un plus grand rôle. Les limites de notre étude doivent être prises en compte Les analyses de séries auto-contrôlées ne produisent que des estimations de l’incidence relative. Malgré la combinaison des données des grandes bases de données générales, la taille globale de l’échantillon était modeste, empêchant une stratification plus fine de la période de risque initiale pour voir s’il y avait une plus grande augmentation du risque dans les premières semaines suivant la varicelle. AVC La varicelle a une présentation clinique très caractéristique et est diagnostiqués par les omnipraticiens Tout diagnostic erroné est donc susceptible d’avoir été à un faible niveau, produisant seulement un léger biais vers aucun effet. Beaucoup des épisodes d’AVC identifiés ont été classés comme «non spécifiques» et certains pourraient être des AVC hémorragiques non reconnus. pourrait également augmenter le risque d’anévrisme cérébral et d’hémorragie, mais cela est probablement rare et l’inclusion des AVC hémorragiques peut donc avoir diminué l’association avec la varicelle récente Les grandes études de validation précédentes dans GPRD et THIN ont démontré la validité élevée d’un diagnostic d’AVC dans ces données Un petit nombre d’événements étiquetés comme accident vasculaire cérébral aurait pu être une méningite à varicelle ou une encéphalite. Cependant, nous pensons que cela est peu probable chez les enfants, chez qui l’AVC est un diagnostic rare qui n’est pas facile. code de la méningite à varicelle après un AVC, bien que cette méningite ait pu être secondaire à l’artériopathie cérébrale. athy Nos analyses de sensibilité ont également suggéré que la mort prématurée n’avait probablement pas affecté nos résultats d’étude. Compte tenu de nos critères d’inclusion, nos résultats pourraient ne pas s’appliquer à ceux qui ont déjà subi un AVC ou à un AVC hémorragique. preuves que les enfants victimes de la varicelle courent un risque accru d’AIS au cours des mois suivants et que l’AVC est une complication rare de la varicelle chez l’enfant Le risque accru d’avoir un AVC ne représente qu’un faible risque absolu d’AVC. Néanmoins, l’AIS est de plus en plus reconnu chez les enfants et est associé à une morbidité et une mortalité considérables, avec jusqu’à trois quarts des survivants ayant des séquelles neurologiques et / ou cognitives Nos résultats suggèrent une attention renouvelée aux mécanismes par lesquels le VZV et autres les infections causant des lésions vasculaires sont justifiées et pourraient identifier des stratégies pour prévenir kes

Remarques

Remerciements Nous remercions le professeur Julia Hippisley-Cox et Simon Harrison pour leurs conseils utiles sur l’extraction et l’analyse des données QResearch et IMS Health, respectivement. Les contributions de l’auteur L S ont conçu l’étude; S L T et L S ont obtenu un financement d’étude; L S, S L T, C M et V G ont conçu l’étude; L S, S L T et C M ont conçu la stratégie d’analyse avec des contributions de S M L et V G; C M a analysé les données; S L T a rédigé l’article; tous les auteurs ont été impliqués dans l’interprétation des résultats, ont contribué à la révision critique du manuscrit pour un contenu intellectuel important, et ont approuvé la version finale CM et SLT ont un accès complet à toutes les données de l’étude et assument la responsabilité de l’intégrité des données. exactitude de l’analyse des données Soutien financier Ce travail a été soutenu par le numéro de subvention TSA / Stroke Association et par un numéro de subvention Wellcome Trust Senior Fellowship en sciences cliniques / Z // Z à LDSdisclaimer Les bailleurs de fonds n’avaient aucun rôle dans la conception ou la conduite de étudier, dans la collecte, la gestion, l’analyse ou l’interprétation des données, ou dans la préparation, l’examen ou l’approbation du manuscrit Conflits d’intérêts potentiels LS a reçu des subventions du Wellcome Trust pendant la réalisation de l’étude et des honoraires personnels de GSK En dehors du travail soumis Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation de conflits potentiels ts d’intérêt Les conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués