Le linézolide n’augmente pas le risque de thrombocytopénie chez les patients atteints de pneumonie nosocomiale: analyse comparative de l’utilisation du linézolide et de la vancomycine

Les rapports d’études non contrôlées suggèrent que le linézolide est associé à des taux de thrombocytopénie supérieurs à ceux rapportés dans les études cliniques. Nous avons évalué le risque de thrombocytopénie chez les patients atteints de pneumonie nosocomiale ayant reçu du linézolide ou de la vancomycine pendant ⩾ jours dans des études randomisées en double aveugle. les numérations plaquettaires avaient été mesurées. thrombocytopénie à début de plaquettes: & lt; × plaquettes / L survenues en% de receveurs de linézolide et% de receveurs de vancomycine avec des numérations plaquettaires initiales de ⩾ × plaquettes / L; thrombocytopénie grave numération plaquettaire de & lt; × les plaquettes / L sont survenues chez seulement un patient dans chaque groupe. Les numérations plaquettaires ont diminué à moins que le niveau de base en% de receveurs de linézolide et% de receveurs de vancomycine qui ont eu des numérations de base de & lt; × plaquettes / L Aucun patient n’a eu de diminution à & lt; × plaquettes / L Il n’y avait pas de différences statistiquement significatives entre les groupes lors de ces évaluations plaquettaires ou d’autres évaluations plaquettaires cliniquement significative n’était pas associée à un risque plus élevé de thrombocytopénie chez les patients gravement malades que la vancomycine

Thrombocytopénie est fréquente chez les patients gravement malades, en particulier dans l’unité de soins intensifs ICU, où il se produit dans% -% des patients Dans la plus grande étude de surveillance actuellement disponible , thrombocytopénie numération plaquettaire de & lt; × L’association entre thrombocytopénie et mauvais pronostic est forte et en corrélation avec la sévérité de la maladie, le développement d’une défaillance organique, la durée d’hospitalisation et la mortalité L’ampleur de la diminution des plaquettes est un prédicteur robuste et très indépendant de la mort dans les analyses qui contrôlent la gravité de la maladie [,,] L’origine de la thrombocytopénie est multifactorielle chez les patients gravement malades Les causes communes incluent la septicémie, la coagulation intravasculaire disséminée et la consommation liée aux saignements. Les agents les plus fréquemment impliqués dans les soins intensifs sont l’héparine, les antagonistes des récepteurs de la glycoprotéine IIb / IIIa et les antibiotiques . Le linézolide oxazolidinone est indiqué pour les thrombocytopénies acquises et les myorelaxants. le traitement des infections graves causées par les cocci à Gram positif, y compris la résistance à la méthicilline Staphylococcus aureus Dans des études précliniques sur des animaux, une myélosuppression réversible, dépendante du temps et de la dose, a été observée avec des doses de linézolide allant jusqu’à mg / kg / jour pendant des mois à des doses plus faibles de mg / kg / jour. Après avoir examiné les études, Gerson et al ont conclu que les anomalies hématologiques associées à l’utilisation du linézolide étaient légères, réversibles, dépendaient de la durée du traitement et ne différaient pas significativement de celles associées aux médicaments de comparaison. Thrombocytopénie en% des patients, habituellement après ~ semaines de traitement par linézolide; cependant, le risque potentiel de thrombocytopénie a pu être sous-estimé, car les patients étaient généralement traités pendant ⩽ jours. Seuls des cas de thrombocytopénie ont été rapportés volontairement parmi les cas d’utilisation du linézolide dans la surveillance post-commercialisation. la nature temporelle et réversible des événements hématologiques; Le linézolide n’était pas la seule cause de thrombocytopénie Récemment, la faible fréquence et la légère sévérité de la myélosuppression induite par le linézolide, principalement sous forme de thrombocytopénie, ont été mises en doute Deux séries de cas ont rapporté une thrombocytopénie grave et réversible en% Cependant, ces rapports sont limités par leur conception et l’absence de groupes de contrôle. Notre étude avait pour but de déterminer le risque de thrombocytopénie associée à l’utilisation du linézolide chez les patients atteints de pneumonie nosocomiale. l’hypothèse que le linézolide ne provoque pas de thrombocytopénie chez les patients gravement malades plus fréquemment ou plus sévèrement que les autres antibiotiques habituellement prescrits en USI, nous avons systématiquement examiné une vaste base de données pour déterminer l’incidence de la thrombocytopénie chez les patients atteints de pneumonie nosocomiale recevoir linezolid ou vancomycine dans des études identiques Comme je n les rapports anecdotiques, nous nous sommes concentrés sur les patients qui ont reçu ⩾ jours de traitement médicamenteux

Méthodes

Conception de l’étude Les données des études prospectives comparant le linézolide à la vancomycine chez les patients atteints de pneumonie nosocomiale ont été combinées et analysées rétrospectivement pour déterminer l’incidence de la thrombocytopénie sur la base des événements indésirables et des tests plaquettaires évalués par les investigateurs. sont brièvement résumés ici: les deux études étaient randomisées, en double aveugle, multicentriques, multinationales, contrôlées par des comparateurs et ont été approuvées par le comité d’examen institutionnel sur le site de chaque investigateur Le consentement éclairé a été obtenu de tous les patients ou de leurs représentants légalement autorisés. Octobre et avril Populations pour l’analyse Les adultes présentant des signes et symptômes de pneumonie qui se sont manifestés after h après l’hospitalisation étaient éligibles à l’inscription aux études prospectives Critères d’exclusion: coagulopathie excluant le diagnostic bronchoscopique, numération cellulaire CD; × cellules / L secondaires à l’infection par le VIH, maladie hépatique avec niveau total de bilirubine & gt; fois la limite supérieure de la normale, et le nombre de neutrophiles neutrophiles sévère de & lt; × neutrophiles / L Les patients n’étaient pas spécifiquement exclus s’ils présentaient une thrombocytopénie ou des facteurs de risque tels que l’utilisation d’autres agents susceptibles de provoquer une thrombocytopénie. Les seuls médicaments exclus étaient des antibiotiques non confirmés à couverture bactérienne Gram positif, car ces études étaient conçues en linézolide. Les patients ont été assignés au hasard à recevoir mg mg de linézolide ou g de vancomycine chaque h ajustement de posologie de vancomycine étaient nécessaires pour les patients atteints d’insuffisance rénale et ont été autorisés pour d’autres patients comme déterminé par la norme locale de soins pour maintenir aveuglant, pharmaciens de recherche ou non étude équivalente doses de vancomycine contrôlées par le personnel Les patients ont reçu l’aztréonam-g qh concomitant, qui pourrait être interrompu si aucun agent pathogène à Gram négatif n’a été identifié Traitement administré par voie intraveineuse pendant – jours consécutifsAnalyse des événements indésirables Tous les patients ayant reçu le médicament pendant ⩾ jours ont été inclus dans l’événement indésirable Dans l’analyse des événements indésirables, l’investigateur en aveugle a pu évaluer les facteurs de risque sous-jacents, tels que les médicaments concomitants et les conditions comorbides. Pour une évaluation plus objective, nous avons analysé le laboratoire plaquettaire. Résultats Pour être inclus dans cette analyse, les patients devaient recevoir le médicament à l’étude pendant ⩾ jours et avoir une mesure de base des plaquettes et au moins un suivi. Pour évaluer les patients avec un risque plus élevé de thrombocytopénie, nous avons analysé , ainsi que ceux qui ont reçu le médicament à l’étude pendant ⩾ jours et qui ont eu des scores APACHE II de & gt; Les numérations plaquettaires ont été déterminées par un laboratoire central au départ; les jours, et; à la fin de la thérapie; et ~ semaines après la fin du traitement, la thrombocytopénie était définie comme un nombre de plaquettes & lt; On a également analysé la numération plaquettaire, la variation en pourcentage du nombre de plaquettes par rapport aux valeurs initiales et les variations de la numération plaquettaire par rapport à la valeur initiale. Un nombre de plaquettes «substantiellement faible» a été défini comme étant inférieur à la limite inférieure. À tout moment pendant l’étude Chez les patients dont le nombre initial de patients était bas, les numérations suivantes ont été déterminées comme étant substantiellement faibles si elles étaient inférieures à la valeur de départ. des changements dans la catégorie de numération plaquettaire au cours du traitement, les patients ont été répartis en groupes en fonction des numérations plaquettaires initiales ⩾ × et & lt; × plaquettes / L Dans chaque groupe, la numération suivante la plus faible pour chaque patient a été affectée à l’une des catégories suivantes: × à ×, × à ×, × à ×, × à ×, et ⩾ × plaquettes / LStatistical analysis Les patients présentant une numération plaquettaire au moins substantiellement faible, un changement de la numération plaquettaire la plus basse et une numération plaquettaire plus faible ont été évalués à l’aide d’analyses différentielles ajustées. Les variables catégorielles ont été analysées avec un test, et des variables continues. ont été comparés en utilisant le test t de Student. Le temps avant le début du premier compte plaquettaire a été déterminé en utilisant des courbes de Kaplan-Meier et le test du log-rank P ⩽ a été considéré comme statistiquement significatif.

Résultats

Parmi les patients inclus, on a reçu linézolide n = ou vancomycine n = ⩾ jours, et les patients ont eu des mesures de numération plaquettaire de base et de suivi et ont reçu linézolide n = ou vancomycine n = pour ⩾ jours chiffre Les caractéristiques démographiques des patients pour ⩾ jours étaient similaires dans les groupes de traitement; cependant, plus de patients dans le groupe linézolide étaient âgés de ⩾ ans% de receveurs de linézolide par rapport à% de receveurs de vancomycine; P & lt; ; table

Figure Vue largeTélécharger Diagramme de flux pour les études de l’association de thrombocytopénie avec le traitement par linézolide, par rapport à la vancomycine, chez les patients atteints de pneumonie nosocomiale f / u, Follow-upFigure View largeTélécharger Diapositive Diagramme pour les études de l’association de thrombocytopénie avec linézolide traitement par la vancomycine, chez les patients atteints de pneumonie nosocomiale f / u, suivi

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des patients ayant une pneumonie nosocomiale qui ont reçu ⩾ jours de thérapie linézolide ou vancomycineTable View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des patients atteints de pneumonie nosocomiale qui ont reçu ⩾ jours de linézolide ou de vancomycineAnalyse des événements indésirables Thrombocytopénie cliniquement significative, identifiée en aveugle. investigateurs, était rare Seuls les cas de thrombocytopénie ont été attribués au médicament étudié dans le groupe linézolide et dans le groupe vancomycine Trois patients n’ont eu aucun effet indésirable lié au saignement Un receveur de linézolide ayant reçu de l’aspirine concomitante a eu une épistaxis médicament à l’étude pendant ⩾ jours étaient similaires entre les groupes de traitement au tableau de référence et au cours des études chiffre Les comptes moyens n’ont pas diminué au fil du temps dans les deux groupes

Figure Vue largeDétailler les plaquettes SD des patients atteints de pneumonie nosocomiale qui ont reçu du linézolide ou de la vancomycine pendant ⩾ jours et dont la numération plaquettaire suivante a été mesurée EOT, fin du traitement. Le pourcentage de patients traités pendant ⩾ jours qui avaient ⩾ une numération plaquettaire substantiellement faible au cours de l’étude était similaire entre les groupes de traitement:% de receveurs de linézolide et% de receveurs de vancomycine ajustés différence, -% ; % IC, -% à% Le délai avant l’apparition de numérations plaquettaires substantiellement basses était similaire entre les groupes de traitement. aucun ne s’est produit avant le jour, et peu de nouveaux événements ont été identifiés après le jour

Figure View largeTéléchargement de l’incidence des numérations plaquettaires substantiellement faibles chez les patients atteints de pneumonie nosocomiale ayant reçu du linézolide ou de la vancomycine pendant ⩾ jours P =, par le test du log-rankFigure Vue étendueDownload slideIncidence cumulative des numérations plaquettaires substantiellement basses chez les patients atteints de pneumonie nosocomiale vancomycine pendant ⩾ jours P =, selon le test du log-rankLorsque la variation en pourcentage du nombre de plaquettes a été analysée, environ la moitié de tous les patients ont présenté une augmentation ou aucun changement au cours de la période d’étude. qui ont connu des diminutions, seuls les receveurs de linézolides% et les receveurs de vancomycine% ont connu des diminutions de & gt;%

Figure Vue largeTaille de téléchargementPourcentage de plaquettes chez les patients atteints de pneumonie nosocomiale qui ont reçu du linézolide ou de la vancomycine pendant ⩾ jours Les pourcentages sont indiqués au-dessus des colonnesFigure VariationTéléchargement de la numération plaquettaire chez les patients atteints de pneumonie nosocomiale ayant reçu du linézolide ou de la vancomycine pendant ⩾ jours Dans le sous-groupe de patients ayant reçu le médicament à l’étude pendant ⩾ jours,% des receveurs de linézolide et% des receveurs de vancomycine ont présenté une augmentation ou une absence de changement plaquettaire seulement% de receveurs de linézolide et% de receveurs de vancomycine. la numération plaquettaire était également similaire chez les patients ayant reçu le médicament à l’étude pendant ⩾ jours et dont les scores de base APACHE II étaient de & gt; Dans ce sous-groupe,% des receveurs de linézolide et% des receveurs de vancomycine ont connu une augmentation ou une absence de changement plaquettaire. Seuls% des receveurs de linézolide et% des receveurs de vancomycine ont connu une diminution de &numsp &numsp &numsp &numsp &numsp &numsp &numsp &numsp &numsp &numsp &numsp   Aucun patient n’a eu de diminution à & lt; × plaquettes / L Parmi les patients avec numération initiale ⩾ × plaquettes / L,% des receveurs linézolides et% des receveurs de vancomycine ont eu un compte de suivi ⩾ × plaquettes / L Seuls% des receveurs linézolides et% des receveurs de vancomycine présentaient une diminution des plaquettes compte à & lt; × plaquettes / chiffre L Les données pour les patients dont le dénombrement initial est & lt; Dans ce sous-groupe,% de receveurs de linézolide et% de receveurs de vancomycine présentaient une augmentation ou non de la numération plaquettaire. Seulement% de receveurs de linézolide et% de receveurs de vancomycine présentant une thrombocytopénie au départ

Figure Vue largeTéléchargement de diapositives dans la catégorie de numération plaquettaire par rapport aux valeurs initiales chez les patients atteints de pneumonie nosocomiale ayant reçu du linézolide ou de la vancomycine pendant ⩾ jours et dont les numérations plaquettaires initiales étaient ⩾ × plaquettes / L Les pourcentages sont indiqués au-dessus des colonnes. Diminution de la numération plaquettaire par rapport à la valeur initiale chez les patients atteints de pneumonie nosocomiale qui ont reçu du linézolide ou de la vancomycine pendant ⩾ jours et dont les numérations plaquettaires initiales étaient ⩾ × plaquettes / L Les pourcentages sont indiqués au-dessus des colonnes La somme des pourcentages dans les colonnes blanches à droite ne correspond pas au total à gauche en raison de l’arrondissement Dans le sous-groupe de patients ayant reçu le médicament à l’étude pendant ⩾ jours et ayant eu des numérations plaquettaires de ⩾ × plaquettes / L,% des patients linézolides et% de receveurs de vancomycine ont diminué à & lt; × plaquettes / L Parmi les patients avec des numérations initiales de & lt; Le nombre de plaquettes / L, le pourcentage de receveurs de linézolide et le pourcentage de receveurs de vancomycine ont diminué davantage par rapport aux valeurs initiales. Les variations de la numération plaquettaire par rapport au départ étaient également similaires chez les patients ayant reçu le médicament à l’étude pendant ⩾ jours et dont les scores de base APACHE II étaient & gt; Dans le sous-groupe de patients ayant des numérations initiales de ⩾ × plaquettes / L,% de receveurs de linézolide et% de receveurs de vancomycine ont diminué à & lt; × plaquettes / L Parmi les patients avec des numérations initiales de & lt; × plaquettes / L,% de receveurs de linézolide et% de receveurs de vancomycine ont encore diminué par rapport aux valeurs initiales

Discussion

Étant donné que la thrombocytopénie est fréquente chez les patients gravement malades et que beaucoup de ces patients sont traités avec des agents qui modifient la numération plaquettaire, un groupe témoin est nécessaire dans les analyses de la maladie sous-jacente. incidence de la thrombocytopénie En outre, l’étiologie de la thrombocytopénie est souvent multifactorielle chez les patients gravement malades, et la thrombocytopénie est couramment attribuable à une variété de facteurs qui sont communs, en particulier dans les unités de soins intensifs Sans surprise, dans nos études, les patients les plus ont une incidence plus élevée de thrombocytopénie, au moins dans les analyses de changement de la numération plaquettaire dans le groupe vancomycine. Les numérations plaquettaires ont diminué à moins de la valeur initiale en% du sous-groupe de patients APACHE II, comparativement à% de tous les patients Vancomycine reçue pendant ⩾ jours Étonnamment, il n’y avait pas de différences dans le groupe linézolide; la numération plaquettaire a diminué à moins de la ligne de base chez% des patients ayant un score APACHE II> comparé à% de tous les patients ayant reçu le linézolide pendant ⩾ jours La relation entre la thrombocytopénie et la durée du traitement a été discutée Atassi et al. Le traitement par linézolide était plus long chez les patients ayant développé une thrombocytopénie que chez ceux n’ayant pas présenté de thrombocytopénie, mais Orrick et al ont rapporté que la durée médiane était identique dans les groupes de jours. le délai médian d’apparition de la thrombocytopénie était de plusieurs jours L’incidence des événements hématologiques indésirables était également plus élevée lorsque les patients recevaient ⩾ jours de linézolide dans le cadre d’un programme compassionnel . jours de traitement par linézolide Le pourcentage de patients présentant une diminution de la numération plaquettaire de & gt;% était de jours de linézolide et% après ⩾ jours Le pourcentage de patients avec des changements au-dessous de base était compte% après ⩾ jours de linézolide et% après ⩾ jours La plupart des patients atteints de pneumonie nosocomiale ne reçoivent pas de traitement pour & gt; Plus important encore, indépendamment de l’interprétation des données sur les numérations plaquettaires et le linézolide, des rapports antérieurs soulignent la nécessité de limiter la durée du traitement par la thrombocytopénie. Cependant, les données ont été dérivées d’études prospectives, randomisées, en double aveugle qui avaient des définitions a priori et un modèle expérimental déterminé prospectivement. En outre, la mise en commun des résultats d’études avec des protocoles identiques une base de données volumineuse qui réduisait le risque d’erreur β Le fait que la base de données ait été verrouillée avant l’analyse rétrospective limite davantage le potentiel de biais ou de facteurs confondants. Deuxièmement, la thrombocytopénie cliniquement significative peut être définie différemment par différents chercheurs. dans les études en En outre, l’analyse en laboratoire était clairement une évaluation objective Troisièmement, nous manquions de données sur le nombre de transfusions plaquettaires, un paramètre clinique important Quatrièmement, comme pour les études antérieures, nous n’avons pas enregistré l’utilisation d’autres agents associés à la thrombocytopénie L’utilisation de la randomisation, cependant, devrait avoir une exposition équilibrée aux médicaments associés à la thrombocytopénie entre les groupes de traitement. La vancomycine a été impliquée comme cause de thrombocytopénie, mais l’incidence semble être faible. thrombocytopénie induite, George et al ont identifié uniquement des cas répondant définitivement aux critères de thrombocytopénie induite par la vancomycine et rapport de cas répondant probablement aux critères d’études visant à identifier des facteurs de risque indépendants de thrombocytopénie chez des patients gravement malades [,,,], seulement celle de Cawley et al a identifié la vancomycine comme un facteur de risque important Nous avons constaté qu’une thrombocytopénie cliniquement significative était rare dans notre analyse des patients atteints de pneumonie nosocomiale et que l’administration de ⩾ jours de linézolide n’augmentait pas significativement le risque de thrombocytopénie comparativement à celle associée à la vancomycine. Nos résultats contrastent avec ceux de la petite, incontrôlée. Bien que nous n’ayons trouvé aucun signe d’augmentation du risque de thrombocytopénie, il est prudent de surveiller la numération globulaire chez les patients recevant le linézolide et, lorsque d’autres facteurs de risque de myélosuppression sont présents, ou de prolonger le traitement par linézolide, d’accroître la vigilance agranulocytose. événements Si une thrombocytopénie est détectée, nous recommandons un examen attentif des facteurs de risque autres que la pharmacothérapie

Remerciements

Nous remercions M Michele Wesley, Beth A Lesher, et Cindy W Hamilton, pour leur aide dans la préparation des manuscrits