Le télaprévir chez les patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite C à défaut d’un traitement par interféron pégylé / ribavirine ANRS HC TelapreVIH: un essai de phase ouverte, à un bras

Le traitement par le télaprévir, l’interféron pégylé et la ribavirine a entraîné un taux de réponse virologique soutenue chez les patients co-infectés par le VIH / hépatite C, malgré un pourcentage de patients ayant interrompu le traitement des effets indésirables et un% nécessitant une érythropoïétine, une transfusion sanguine ou une réduction de la ribavirine

Les taux de RVS chez les patients co-infectés par le VHC du virus de l’immunodéficience humaine VIH / hépatite C Les données concernant l’utilisation du télaprévir plus le peg-IFN / RBV dans cette population sont limitées. Les patients infectés par le VIH qui avaient précédemment échoué ≥ semaines de peg-IFN / RBV pour la co-infection par le génotype du VHC ont été inclus dans un essai de phase à un seul bras. Les patients avec cirrhose et réponse nulle antérieure ont été exclus. et raltégravir Tous les patients ont reçu du peg-IFN alfa-un μg / semaine plus RBV-mg / jour pendant des semaines, suivis du télaprévir mg ou mg toutes les heures avec éfavirenz plus peg-IFN / RBV pendant des semaines et peg-IFN / RBV pendant – semaines d’après la réponse virologique à la semaine Le critère d’évaluation principal était le taux de RVS quelques semaines après la fin du traitement. Résultats de l’étude SVR Soixante-neuf patients ont commencé le traitement; La RVS a été obtenue en% [% intervalle de confiance,% -% SVR n’a pas été influencé par le stade de fibrose initial, génotype ILB, régime antirétroviral, sous-type de VHC, nombre de CD, réponse antérieure au traitement du VHC, taux d’ARN du VHC ou traitement par le VHC a été interrompu en% des patients, y compris le% de cutané,% psychiatrique,% hématologique, et d’autres AE% Peg-IFN ou RBV réduction de dose a été nécessaire en% et% de patients, respectivement Soixante-dix pour cent des patients requis érythropoïétine, transfusions sanguines ou réduction de la dose de RBV pour l’anémie Deux patients sont décédés pendant l’étude Aucune percée du VIH n’a été observéeConclusions Malgré un taux d’abandon élevé lié à la toxicité, une proportion substantielle de patients co-infectés par le VIH ont obtenu une RVS avec un traitement par télaprévir. Inscription aux essais NCT

Co-infection VIH / VHC, retraitement du VHC, télaprévir, agent d’action directeVoir le commentaire éditorial de Rockstroh sur les pages -Worldwide,% -% des patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine VIH sont co-infectés par le virus de l’hépatite C Le traitement standard chez les patients monoinfectés par le VHC était une combinaison d’interféron pégylé-IFN et de ribavirine RBV pendant des semaines chez des patients infectés par le génotype ou le VHC. , permettant une réponse virologique soutenue dans environ% des cas Chez les patients co-infectés par le VIH / VHC, les taux de réponse étaient beaucoup plus faibles , et le retraitement des patients génotypiques ayant précédemment échoué à un taux de RVS d’environ Triple thérapie basée sur les inhibiteurs de la protéase peg-IFN / RBV et NS / A Le bocéprévir ou le télaprévir est devenu le nouveau traitement de référence en Pour tripla à base de télaprévir e traitement , la RVS est réalisée chez environ% des patients naïfs de traitement monoinfectés par le VHC et% des rechuteurs précédents ou des non-répondeurs partiels En plus des effets secondaires courants associés au peg-IFN / RBV comme l’asthénie, la grippe comme la maladie, la dépression, l’anémie et le prurit , un taux accru d’anémie et d’éruptions cutanées a été décrit avec un traitement à base de télaprévir Chez les patients infectés par le génotype VIH / VHC qui étaient naïfs, une RVS de Un essai prospectif a actuellement étudié l’effet de régimes à base de télaprévir chez des patients co-infectés par le VIH / VHC qui avaient échoué à un traitement antérieur. L’objectif de la présente étude était d’estimer l’efficacité et la sécurité d’un traitement par télaprévir. traitement d’une semaine avec le télaprévir associé à l’IFN / RBV de la peg pendant un total ou des semaines chez des patients infectés par le génotype VIH / VHC qui avaient échoué à un traitement antérieur

Méthodes

Conception de l’étude et participants

L’étude ANRS HC TelapreVIH de l’Agence Nationale de Recherche sur le Sida et l’hépatite virale était un essai clinique en phase ouverte, à un bras. Les patients ont été recrutés dans les centres de soins tertiaires de mai à décembre. et le génotype du VHC, et avaient déjà échoué un traitement d’au moins une semaine avec de l’IFN alfa-a ≥ μg / semaine ou du peg-IFN alfa-b ≥ μg / kg / semaine et RBV ≥ mg / jour. ≥ kg et ≤ kg, cART stable pour & gt; mois, compte de CD & gt; cellules / μL et pourcentage de CD>%, ARN du VIH & lt; Les critères d’inclusion ont également pris en compte les paramètres de laboratoire suivants: concentration d’hémoglobine ≥ g / dL pour les femmes et ≥ g / dL pour les hommes, nombre de neutrophiles ≥ × / L et la numération plaquettaire ≥ × / L Les critères d’exclusion étaient la co-infection par le virus de l’hépatite B; Infection de type VIH; infection opportuniste active; malignité active; greffe d’organe; Score de Child-Pugh B ou C; maladie psychiatrique sévère, cardiaque ou pulmonaire; hémoglobinopathie sévère; comorbidité grave incontrôlée; Les antirétroviraux autorisés ont été définis en fonction des interactions connues avec le télaprévir et associés à un squelette ténofovir / emtricitabine associé soit à l’éfavirenz, au raltégravir ou à l’atazanavir potentialisé par le ritonavir, soit à une combinaison quelconque de ces médicaments. La réponse virologique au traitement a été classée comme une rechute, c’est-à-dire un patient avec un ARN du VHC indétectable à la fin du traitement et un ARN du VHC détectable par la suite, un patient présentant un ARN du VHC indétectable au moins. une fois en cours de traitement, devenant détectable par la suite, et un non répondant comprenant un répondeur partiel, c’est-à-dire, & gt; log de l’ARN du VHC diminue à la semaine et de l’ARN du VHC encore détectable à la semaine et répondeur nul, c.-à-d., & lt; log Le stade de fibrose a dû être documenté par une biopsie hépatique au cours des dernières années Les patients avec une biopsie hépatique antérieure présentant des lésions de cirrhose, c.-à-d. le score METAVIR F ont été inclus sans nouvelle biopsie Les répondeurs sans cirrhose étaient limités à un maximum de Le protocole de l’étude, ses amendements et les documents de consentement éclairé ont été approuvés par l’Autorité de Régulation et par le comité d’éthique local. L’étude a été réalisée en accord avec la Conférence Internationale sur le traitement des patients atteints de cirrhose. Harmonisation des bonnes pratiques cliniques et de la Déclaration d’Helsinki Tous les patients ont fourni un consentement éclairé écrit

Procédures

Tous les patients ont reçu le même schéma thérapeutique. Le traitement a débuté par une phase d’introduction d’une semaine avec peg-IFN alfa-a et RBV, suivi par des semaines de trithérapie avec le télaprévir / peg-IFN / RBV et par une phase de double thérapie avec peg-IFN / RBV La durée totale du traitement a été déterminée par la réponse virologique rapide RVR semaines après l’introduction du télaprévir – c’est-à-dire, à la RVR de la semaine Une RVR complète a été définie comme charge d’ARN du VHC. IU / mL et RVR partiel comme charge d’ARN du VHC entre et UI / mL par semaine Pour les patients avec RVR complet, la durée totale du traitement était de plusieurs semaines et pour les patients avec RVR partielle, la phase peg-IFN / RBV était prolongée, La dose de télaprévir était de mg toutes les heures lorsqu’elle était administrée avec un TARa à base d’atazanavir / ritonavir ou de raltégravir et était augmentée à mg toutes les heures pour le TARa à base d’éfavirenz. μg par semaine administré par voie sous-cutanée et la RBV a été administrée à raison de mg / jour et de mg / jour pour les patients pesant ≤ kg et & gt; kg, respectivement EPO d’érythropoïétine, G-CSF, facteur stimulant les colonies de granulocytes, et TPO-R, agonistes des récepteurs de la thrombopoïétine. Par protocole, l’EPO doit être démarré si la concentration d’hémoglobine chute à & lt; g / dL Les transfusions sanguines ont été autorisées et la réduction de la dose de RBV a été autorisée uniquement si l’EPO n’était pas capable de maintenir la concentration d’hémoglobine & gt; g / dL Des règles d’inutilité standard ont été appliquées: le télaprévir a été interrompu si la charge d’ARN du VHC était de & gt; UI / mL à la semaine ou; peg-IFN et RBV ont été interrompus si la charge d’ARN du VHC était & gt; UI / mL à la semaine, si le déclin de l’ARN du VHC était & lt; log de la semaine, ou si l’ARN du VHC était encore détectable à la semaine ou à tout moment en cas de découverte virologique. L’ARN du VHC a été quantifié sur place par l’un des tests PCR en temps réel suivants: Cobas AmpliPrep Cobas TaqMan Version HCV Roche Molecular Systems , Pleasanton, Californie avec une limite inférieure de quantification LLOQ égale à la limite inférieure de détection LLOD de IU / mL ou RealTime HCV m, Abbott Diagnostic, Chicago, Illinois avec un LLOQ égal à la LLOD de IU / mL Pour chaque patient, HCV Les mesures d’ARN ont été effectuées par le même laboratoire et par le même essai tout au long de l’étude. L’ARN du VHC était considéré indétectable en l’absence de cible détectée. Les mesures d’ARN du VHC détectables inférieures au LLOQ étaient considérées comme des résultats positifs avec des valeurs égales au LLOQ Tous les sous-types ont été confirmés au Laboratoire de virologie Henri Mondor en utilisant une méthode de référence La surveillance de la résistance a été réalisée chez tous les patients présentant une percée virale ou une rechute. traitement de l’aile Le polymorphisme du nucléotide simple nucléique de l’ILB a été déterminé au moyen d’une méthode de PCR en temps réel originale

Analyses statistiques

Le critère principal d’efficacité était le taux de RVS semaines après la fin du traitement RVS, mesuré à la semaine ou à la semaine selon la durée du traitement ou les semaines. Une analyse en intention de traiter modifiée a été réalisée, y compris chaque patient qui a initié le traitement. Critères d’évaluation de sécurité inclus Effets indésirables apparus au cours du traitement Effets indésirables, anomalies biologiques , et décès Une attention particulière a été accordée au suivi des troubles cutanés, de l’anémie et des troubles psychiatriques. sont présentés en nombre et en pourcentage ou en gamme médiane et interquartile IQR selon le cas Les associations de caractéristiques de base avec SVR ont été évaluées en utilisant des tests «côte à côte» ou Fisher avec un niveau significatif de P & lt; Les analyses statistiques ont été réalisées en utilisant la version SAS Un comité indépendant de surveillance des données et de la sécurité a évalué régulièrement l’innocuité et les effets secondaires du protocole d’étude Cette étude est enregistrée avec l’identifiant ClinicalTrialsgov NCT

RÉSULTATS

Génotype du VHC a b Log ARN VHC, IU / mL & lt; ≥ Polymorphisme de l’ILB n = CC CT TT Score de la fibrose METAVIR F-F F-F Réponse au traitement antérieur du VHC Rechute Interruption Réponse partielle Répondeur nul Réponse de l’ARN du VHC à la semaine & lt; log ≥ log Les données sont présentées en tant que non% Abréviations: ATV / r, atazanavir boosté par le ritonavir; CDC, Centres de contrôle et de prévention des maladies; EFV, éfavirenz; FTC, emtricitabine; VHC, virus de l’hépatite C; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; UDIV, utilisateur de drogue intraveineuse; RAL, le raltégravir; RVS, taux de réponse virologique soutenue à quelques semaines après la fin du traitement; TDF, test exact de tenofovira FisherFigure View largeDownload slideRéponse virologique pendant le traitement et suivi de l’analyse en intention de traiter modifiée avec les données manquantes comptées comme échecs Abréviations: EOT, fin du traitement; VHC, virus de l’hépatite C; SVR, réponse virologique soutenueFigure View largeDownload slideRéponse virologique pendant le traitement et suivi de l’analyse en intention de traiter modifiée avec les données manquantes comptées comme échecs Abréviations: EOT, fin du traitement; VHC, virus de l’hépatite C; SVR, réponse virologique soutenue Les EI les plus fréquemment observés au cours du traitement étaient l’anémie, l’asthénie, la peau sèche et le prurit. Tableau: La plupart des EI étaient de sévérité légère ou modérée. en% Aucune éruption cutanée de grade ne s’est produite, mais les patients ont présenté un AE cutané de grade conduisant à un retrait de trithérapie à des semaines, et respectivement. La proportion d’EI était similaire entre les patients cirrhotiques / [%] et ceux sans cirrhose. -Effets indésirables émergents N = Evénement indésirable Evénements indésirables totaux Grade Evénements indésirables Anémie%% Asthenia% … Prurit% … Peau sèche% … Diminution de l’appétit% … Thrombocytopénie%% Nausée% … Evénement indésirable Evénements indésirables généraux Grade Evénements indésirables Anémie%% Asthenia% … Prurit% … Peau sèche% … Diminution de l’appétit% … Thrombocytopénie%% Nausée% … Données a Les événements indésirables de tout grade sont notés jusqu’à la fin de l’étude. La dose de delaprevir a été temporairement réduite chez les patients% à cause des hémorroïdes n = et la propre décision du patient n = La cheville Quarante-cinq patients% ont reçu de l’EPO et% ont nécessité une transfusion de globules rouges. Quatre patients ont eu besoin d’une administration intermittente de G-CSF. Le patient atteint de thrombocytopénie auto-immune a reçu des corticostéroïdes, des immunoglobulines. transfusion sanguine, transfusion plaquettaire et agoniste TPO-R Dans l’ensemble,% des patients présentaient une anémie de grade et une EPO requise, une transfusion de globules rouges ou une réduction de la dose de RBV Table Table Toxicité hématologique et gestion du traitement Pendant l’étude N = Événement / Intervention AE Hématologique Psychiatrique Cutanée Infectious Death Grade Anémie & lt; g / dL Utilisation de l’EPO Transfusion de globules rouges Neutropénie de grade & lt; × / L G-CSF utiliser Grade thrombocytopénie & lt; × / L Utilisation des agonistes des TPO-R Transfusion plaquettaire Réduction de la dose de télaprévir Réduction de la dose de Peg-IFN Réduction de la dose de RBV Interruption du traitement Interruption de l’AE Semaine Semaine après semaine Événement / Intervention Non% Grade AE ​​Hématologie Psychiatrique Cutanée Infectieuse Mort Grade Anémie & lt; g / dL Utilisation de l’EPO Transfusion de globules rouges Neutropénie de grade & lt; × / L G-CSF utiliser Grade thrombocytopénie & lt; × / L Utilisation de l’agoniste des TPO-R Transfusion plaquettaire Réduction de la dose de télaprévir Réduction de la dose de Peg-IFN Réduction de la dose de RBV Interruption du traitement Interruption AE Semaine-semaine Après la semaine Abréviations: AE, événement indésirable; EPO, érythropoïétine; G-CSF, facteur stimulant les colonies de granulocytes; IFN, interféron; Globules rouges, globules rouges; RBV, ribavirine; TPO-R, récepteur thrombopoïétine Quatre patients avaient une charge d’ARN VIH & gt; copies / mL pendant la période de traitement et patient pendant le suivi, qui n’ont pas été confirmés lors du contrôle subséquent et ont été considérés comme des «blips» Aucun de ces blips n’est survenu pendant la phase télaprévir. -les autres patients ont signalé une interruption antirétrovirale d’une semaine menant à un rebond viral à la semaine Trois patients ont présenté une candidose buccale au cours de l’étude Aucune autre infection opportuniste n’est survenue Le traitement antirétroviral a été modifié chez les patients% pendant l’étude. en raison des EI attribués aux antirétroviraux Le nombre de CD a diminué d’une médiane des cellules / μL IQR, – cellules / μL au départ aux cellules / μL IQR, – cellules / μL à la semaine et cellules / μL IQR, – cellules / μL à la semaine , et retourné au niveau de référence à des cellules de la semaine / μL [IQR, – cellules / μL] Treize patients% ont présenté un nombre de CD confirmé & lt; cellules / μL pendant l’étude et% ont nécessité l’introduction de la prophylaxie par Pneumocystis

DISCUSSION

En l’absence d’un groupe contrôlé, nous ne pouvons pas conclure sur le véritable bénéfice de la phase initiale dans notre population. En l’absence de données de référence, la durée du traitement a été prolongée à plusieurs semaines. chez les patients présentant une RVR partielle Cette situation est survenue chez seulement des patients dont une rechute après la fin du traitement à la semaine, ce qui nous a permis de conclure qu’il y avait peu de bénéfice, voire aucun, dans un traitement aussi prolongé. réponse comme le polymorphisme ILB, le sous-type HCV, le stade de fibrose, l’état initial du traitement et la réponse virologique pendant la phase initiale n’ont eu aucun impact sur la réponse au traitement. L’impact limité du polymorphisme ILB était déjà décrit chez les patients monoinfectés traités par télaprévir. échec du traitement antérieur et semble être confirmé chez les patients co-infectés Comme déjà rapporté , les patients ayant un sous-type b du VHC avaient tendance à taux de RVS légèrement plus élevés que ceux du sous-type a du VHC, ainsi que des répondeurs partiels antérieurs comparativement aux autres patients, bien que les différences n’aient pas atteint la signification statistique, probablement en raison d’un nombre limité de patients. et la réponse au traitement dans notre étude est que les patients cirrhotiques avec réponse nulle antérieure ont été exclus de l’analyse, alors que la réponse nulle précédente était présente chez environ% des patients sans cirrhose. La tolérance était plutôt faible, avec% de patients abandonnant le traitement Les effets indésirables les plus fréquents étaient compatibles avec les EI les plus fréquents observés au cours d’une polythérapie par peg-IFN / RBV. Une toxicité hématologique importante a résulté de la toxicité et des interactions médicamenteuses observées chez les patients monoinfectés. dans le retrait du traitement a été observée en% de p En outre,% des patients ont nécessité une EPO, une transfusion sanguine ou une réduction de la dose de RBV pour une anémie sévère. Deux patients sont décédés pendant l’étude, le premier semaine d’une hémorragie intracérébrale secondaire à une thrombocytopénie auto-immune RBV La thrombocytopénie auto-immune est une complication connue mais inhabituelle du traitement par IFN, conduisant à une thrombocytopénie périphérique prolongée et difficile à traiter, différente de la thrombocytopénie centrale observée avec l’interféron, principalement chez les patients cirrhotiques car la thrombocytopénie patient a eu lieu plusieurs mois après l’interruption du télaprévir, nous croyons que cette EI était probablement secondaire à l’IFN et n’était pas liée au télaprévir. L’autre patient est décédé à la semaine, plusieurs mois après l’interruption du peg-IFN / RBV, d’une hémorragie gastro-intestinale supérieure soudaine. , présumé être une complication de l’hypertension portale chez un patient cirrhotique L’utilisation des inhibiteurs de la protéase dans l’étude de la cirrhose virale C , le taux d’EI était similaire chez les patients cirrhotiques et non cirrhotiques, ce qui pourrait s’expliquer par l’exclusion des patients ayant des antécédents de décompensation cirrhotique et score de Child-Pugh B ou CT. L’étude a montré qu’une large gamme de TARV était autorisée car les données d’interaction entre le télaprévir et la plupart des antirétroviraux étaient disponibles. Même pour les antirétroviraux avec des interactions connues, l’adaptation posologique avait été validée, permettant l’inclusion des patients recevant l’éfavirenz et le ritonavir. atazanavir Ce point est particulièrement important pour le traitement du VHC chez les patients co-infectés, la grande majorité de ces patients recevant un TARc et tous ne recevant pas d’antirétroviraux avec des interactions limitées, par exemple le raltégravir. démontrant que le traitement à base de télaprévir pourrait être envisagé Le cadre du monde réelSelon les recommandations publiées récemment par l’Association Européenne pour l’Etude du Foie, les mêmes schémas thérapeutiques peuvent être utilisés chez les patients co-infectés par le VIH / VHC et chez les patients sans infection VIH, les résultats virologiques étant identiques Cependant, en raison de problèmes de coûts, l’accès aux nouveaux schémas thérapeutiques sans IFN pourrait être limité dans de nombreuses régions du monde , où la thérapie à base d’inhibiteurs de protéase pourrait rester une option de traitement pendant un certain temps. L’IFN / RBV a entraîné un taux élevé de RVS, l’absence de percée du VIH et une toxicité acceptable chez les patients co-infectés par le VIH / VHC ayant reçu différents schémas de TARV. Avec l’avènement de traitements mieux tolérés et abordables, le traitement par télaprévir pourrait donc être considéré pour les patients nécessitant un traitement d’urgence Cependant, une surveillance clinique et biologique rigoureuse devrait être recommandée dans cette population difficile à traiter

Remarques

Remerciements Les auteurs remercient les patients et leurs familles; Dr Isabelle Fournier de l’INSERM SC; et Mme Ventzislava Petrov-Sanchez de l’ANRSF soutien financier Ce travail a été soutenu par l’ANRS Janssen-Cilag à condition que le télaprévir Conflits d’intérêts potentiels L C a reçu des subventions de recherche de MSD et de ViiV; les frais personnels de Mylan; et support non financier de MSD, ViiV, Janssen, Gilead et BMS MA V a reçu des honoraires personnels de Janssen, Gilead, ViiV et BMS, et le soutien non financier de Janssen et MSD PS a reçu des honoraires personnels de Janssen, MSD, Gilead, BMS , et Mayoly-Spindler, et le soutien non financier de Janssen, MSD, Gilead, Roche et Mayoly-Spindler KL ont reçu des subventions de recherche de Janssen et des frais personnels de Janssen, Gilead, BMS, MSD, AbbVie, et ViiV HA a reçu des frais personnels de Gilead et Janssen, et le soutien non financier de Gilead, Janssen, Merck, Roche, Sanofi-Pasteur et ViiV P d T a reçu des subventions de recherche de BMS; le soutien non financier de Gilead, MSD, ViiV, Janssen et BMS; et d’autres appuis d’AbbVie P M a reçu des honoraires personnels de ViiV, BMS, Gilead, Abbott, MSD et Janssen. J-M M a reçu des subventions d’ANRS, de MSD et de Gilead; les frais personnels de Janssen, MSD, Gilead et BMS; et le soutien non financier de BMS et Abbott Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués