Maladie de Whipple et Tropheryma whippelii: Secrets lentement révélés

La maladie de Whipple a été décrite et a été désignée «lipodystrophie intestinale», malgré la détection de bactéries dans l’échantillon. Cette découverte a été confirmée par le succès de l’antibiothérapie, qui a entraîné des réactions cliniques spectaculaires et la détection de bacilles monomorphes. dans les tissus affectés De nombreuses tentatives de culture ont échoué, et ces bactéries ont été caractérisées comme actinomycètes pour la première fois par amplification de l’ADN ribosomique à large spectre et méthodes phylogénétiques moléculaires. Le nom «Tropheryma whippelii» a été proposé pour cette bactérie. Cet article résume les développements récents à ce sujet ainsi que les questions sans réponse concernant la pathogenèse et l’acquisition de l’infection, la biologie et l’écologie de l’organisme, le spectre clinique de la maladie, le diagnostic de la maladie. et thérapie

En, George H Whipple a décrit les résultats de l’autopsie d’un patient âgé d’un an qui souffrait d’arthrite, de fièvre, de toux chronique, de perte de poids et de diarrhée . Il a observé des dépôts de gras et d’acides gras. dans la muqueuse intestinale et les ganglions lymphatiques mésentériques; il a assigné le terme « lipodystrophie intestinale » à cette maladie. Dans, les bactéries ont été détectées dans les tissus affectés par microscopie électronique Cependant, les tentatives ultérieures de cultiver ces bactéries ont échoué. Au début, la caractérisation sur la base de la phylogénie moléculaire Une séquence d’ADN ribosomique nouvellement acquise a révélé une relation phylogénétique entre la bactérie et les actinomycètes, bien qu’il n’y ait pas de parent proche connu, et le nom de Tropheryma whippelii a été proposé La maladie de Whipple est considéré comme rare Dans la seule monographie publiée sur cette entité, Dobbins a compilé des informations à partir des cas

Manifestations cliniques

La maladie de Whipple est une maladie systémique avec une propension à affecter le tractus gastro-intestinal Ses manifestations cliniques ont été compilées et largement discutées dans plusieurs séries de cas et revues Les manifestations intestinales sont les plus fréquemment rapportées; ils aident à définir ce qu’on appelle la maladie de Whipple «classique», qui comprend la perte de poids, la diarrhée et la douleur abdominale. Les symptômes intestinaux sont souvent précédés d’arthralgies pendant plusieurs années jusqu’à des années. Les adénopathies périphériques et abdominales sont aussi fréquentes. l’endocardite cardiaque, la myocardite et la péricardite ont toutes été rapportées. La maladie de Whipple symptomatique du SNC peut survenir au moment du diagnostic initial et peut accompagner les manifestations intestinales, mais elle est plus souvent signalée comme cause de rechute pendant ou après un traitement antibiotique [ ,] Les rechutes dans le SNC posent un sérieux défi à la prise en charge clinique car elles peuvent être réfractaires au traitement antibiotique. Des cas de maladie neurologique primaire sans atteinte intestinale décelable ont été rapportés atteinte oculaire, y compris cas chez des patients qui n’ont pas de maladie intestinale manifestement apparente [, ] Les manifestations «exotiques» ou rares de la maladie de Whipple comprennent une infection articulaire prothétique , une spondylodiscite et une insomnie extrême

Diagnostic

L’histopathologie ou l’analyse cytologique au moyen d’une coloration périodique acide-Schiff PAS sont les méthodes standard utilisées pour le diagnostic de la maladie de Whipple. La caractéristique de la maladie est la présence de macrophages avec inclusions intracellulaires qui réagissent avec la coloration PAS et apparaissent magenta. cellules contenant, en particulier dans la lamina propria de l’intestin grêle Les inclusions reflètent les accumulations de la paroi cellulaire dégradée et bactéries intactes microscopie électronique a été recommandée pour confirmer les diagnostics histopathologiques, en particulier dans les sites extraintestinaux tests diagnostiques PCR pour T whippelii sont de plus en plus utilisés pour établir et confirmer le diagnostic de la maladie de Whipple Bien que les données sur la sensibilité clinique et la spécificité soient rares et difficiles à acquérir, les tests PCR bien optimisés sont capables de détecter aussi peu que le S ARNr par réaction, et l’analyse PCR des échantillons histologiquement positifs donne presque toujours pos résultats positifs Il y a encore place à l’amélioration du test PCR et à l’amélioration du choix des types d’échantillons optimaux Par exemple, tous les tests PCR n’ont pas été validés avec une mesure complète des performances et une identification des produits amplifiés. donné dans le tableau

En dépit de la rareté apparente de la maladie de Whipple, le fait qu’elle puisse survenir en l’absence de manifestations intestinales «classiques» souligne l’importance de considérer le diagnostic chez les patients présentant des manifestations atypiques. , La maladie de Whipple devrait être suspectée chez les patients présentant une perte de poids, diarrhée, arthralgie et douleur abdominale ou chez les patients arthralgiques, fébriles et troubles digestifs mineurs Dans ces cas, l’endoscopie digestive haute est indiquée et plusieurs échantillons de biopsie Dans sa monographie, Dobbins a fourni une liste d’autres paramètres cliniques dans lesquels la maladie de Whipple devrait être soupçonnée Démence sans cause apparente, ou douleur thoracique et toux chronique avec des poumons.infiltrats qui simulent la sarcoïdose sont des exemples de syndromes sur cette liste Les ganglions lymphatiques intra-abdominaux et périphériques qui sont hypodense sur les tomodensitogrammes et hypoéchogènes sur les ultrasonogrammes, ainsi que l’hyperpigmentation cutanée qui n’est pas liée à la dysfonction surrénale ou l’hyperbilirubinémie, peuvent fournir des indications diagnostiques. En cas de suspicion de maladie extra-intestinale de Whipple, il est conseillé d’obtenir des échantillons prélevés sur les sites anatomiques concernés, en plus des échantillons de biopsie intestinale. Cette stratégie s’applique aux présentations initiales avec une atteinte intestinale minime ou nulle ; en outre, il s’applique aux patients après traitement de la maladie de Whipple, lorsque les résultats cliniques persistent ou que de nouvelles présentations atypiques surviennent, comme l’illustre un cas d’insomnie extrême survenant des années après le diagnostic et le traitement de la maladie intestinale

Thérapie et surveillance

Il n’existe pas encore d’essais randomisés en double aveugle sur différents schémas antibiotiques sur lesquels fonder les recommandations pour le traitement de la maladie de Whipple. Sur la base des observations combinées de nombreux cas , plusieurs séries de patients et des analyses rétrospectives [ ,], la thérapie la plus couramment associée à la réussite clinique est le traitement iv initial avec la pénicilline G et la streptomycine, ou une céphalosporine de troisième génération, suivie par l’administration de co-trimoxazole pour au moins l’année. Les principaux objectifs du traitement de la maladie de Whipple sont: éradiquer la maladie primaire intestinale et prévenir les rechutes Considérant le tropisme de T whippelii pour le SNC et, par conséquent, la menace posée par les rechutes dans le SNC , l’utilisation précoce de médicaments avec une bonne pénétration de la barrière hémato-encéphalique est importante

Table View largeTélécharger la diapositiveTraitement recommandé pour la maladie de WhippleTable View largeTélécharger la diapositiveTraitement recommandé pour la maladie de WhippleLes protocoles bien établis pour le suivi des patients pendant et après le traitement font également défaut Évaluation périodique régulière des sites d’atteinte fréquente, tels que les ganglions lymphatiques abdominaux, le système cardiovasculaire, et CNS, seraient des macrophages PAS-positifs prudents subissent des changements morphologiques, mais persistent jusqu’à plusieurs années ; Les résultats positifs de l’analyse par PCR des résultats des échantillons intestinaux indiquent que l’ADN bactérien est converti en résultats négatifs dans les mois qui suivent le début du traitement . Une étude a montré que les cellules bactériennes intactes étaient plus résistantes et disparaissaient au bout de quelques mois. suggèrent que l’analyse par PCR des échantillons intestinaux peut être utile pour contrôler l’efficacité du traitement , alors qu’une autre étude montre que certains patients pour lesquels les résultats de l’analyse PCR des échantillons intestinaux sont négatifs développent des rechutes dans le SNC Cytologique ou PCR les examens du LCR peuvent être utiles à la fois pour l’évaluation initiale et le suivi du développement des complications du SNC Actuellement, il n’existe pas de données solides permettant de décider quand arrêter l’antibiothérapie, mais un traitement d’une durée globale de Au moins une année est considérée comme nécessaire Les données actuellement disponibles, quoique limitées, suggèrent que La progression de la maladie et la rechute de la maladie sont causées par la souche bactérienne infectante originale, voir ci-dessous, plutôt que par une réinfection par une souche différente.

La maladie de Whipple est-elle sous-diagnostiquée

La question de savoir si une maladie ou une infection a été sous-diagnostiquée se pose naturellement lorsque de nouvelles méthodes diagnostiques plus sensibles deviennent disponibles La maladie de Whipple est traditionnellement reconnue par ses caractéristiques cliniques «classiques». On s’attendrait à ce que cette circonstance de la gamme complète des manifestations de la maladie Par exemple, la maladie de Whipple a été diagnostiquée rétrospectivement dans un spécimen de celui qui a été conservé au Westminster Museum de Londres, au moyen de la nouvelle coloration de PAS L’introduction de l’endoscopie dans les s avec la coloration PAS qui a été introduite dans le s, a conduit au diagnostic de cas de pathologie intestinale, mais des symptômes «atypiques» Par d’autres procédures de diagnostic, par exemple, biopsie tissulaire radiographiquement guidée ou analyse PCR, cas de maladie extra-intestinale accompagnée de atteinte intestinale ont été diagnostiqués [,,,] Ces cas diagnostiqués pourraient En même temps, la maladie de Whipple est considérée comme invariablement fatale lorsqu’elle n’est pas traitée avec des antibiotiques Si un nombre important de cas étaient méconnus et non traités, on pourrait s’attendre à ce que certains d’entre eux soient découverts. à l’autopsie; cependant, ce n’est pas un événement commun Il est possible qu’une rémission spontanée ou une résolution de la maladie survienne, et il est concevable que les patients atteints d’une maladie insoupçonnée soient guéris lorsqu’ils subissent des traitements antibiotiques de courte durée pour d’autres troubles. Et al d’un cas de rémission à long terme après un cours d’antibiothérapie d’une journée intrigue. En outre, on a soupçonné que l’utilisation fréquente d’antibiotiques dans la pratique médicale générale, à des doses et des durées insuffisantes pour guérir l’âge de la présentation de la maladie de Whipple au cours des dernières décennies Dans l’ensemble, il semble improbable qu’un nombre important de cas avancés de la maladie de Whipple ne soient pas diagnostiqués; cependant, on ne sait pas si cette théorie est vraie pour les cas moins graves et pour ceux qui peuvent être guéris par des antibiotiques de courte durée. Au cours des années, Dobbins a noté une incidence relativement stable de la maladie de Whipple. Étant donné le peu de connaissances que nous possédons sur l’habitat naturel de l’organisme, voir la section Pathogenèse et acquisition de l’infection et les voies de transmission à l’homme, il est encore plus difficile de déterminer si ces infections sont asymptomatiques, transitoires ou persistantes. qui sont généralement exempts de micro-organismes sont des occurrences communes

Microbiologie

oup d’actinomycètes avec le peptidoglycane du groupe B , avec des relations relativement éloignées S similitude des ARNr,% -% aux membres des deux groupes Par conséquent, l’absence d’un parent proche connu empêche des inférences significatives de la physiologie et de la fonction de T whippelii. étudié les membres cultivés de cette division bactérienne Les tentatives pour cultiver la bactérie de la maladie de Whipple ont eu une histoire troublée; de nombreuses tentatives ont été entreprises, et l’isolement « réussi » d’un agent causal dans un certain nombre de rapports s’est avéré non reproductible Un rapport remarquable de Schoedon et al a été publié dans Des échantillons de tissus valvulaires cardiaques prélevés chez des patients infectés ont été inoculés. sur les macrophages humains traités avec IL- en culture cellulaire Ce traitement altère les mécanismes de destruction microbicide des macrophages et facilite la croissance des micro-organismes intracellulaires L’accumulation d’inclusions intracellulaires PAS-positives et la persistance du produit amplifié par PCR après passage cellulaire sont interprétées comme étant indicative de la croissance de T whippelii Cependant, ces résultats n’ont pas été reproduits par d’autres chercheurs Maiwald et Relman, données non publiées; Un test PCR non validé a été utilisé par Schoedon et al , et le réactif PAS colore les composants des parois cellulaires bactériennes même à des stades avancés de dégradation Raoult et al ont rapporté un autre ensemble de résultats prometteurs. un patient souffrant d’endocardite a été inoculé sur une lignée cellulaire de fibroblastes humains, sans prétraitement spécial des cellules, par exemple, désactivation par des cytokines Après des jours d’incubation, un effet cytopathogène a été observé et des microorganismes ont été observés. Après plusieurs jours, une monocouche cellulaire infectée a été obtenue à partir d’un inoculum initial de cm de cellules. Plusieurs taches ont montré des bactéries et les résultats de l’analyse PCR ont été positifs pour T whippelii après chaque passage. Le temps de doublement des bactéries a été estimé être des jours dans ces conditions de croissance particulières, ce qui est plus lent que celui de Mycobacterium leprae dans un modèle de souris jours Immunofl des sérologies du patient et des anticorps polyclonaux murins dirigés contre le matériel cultivé ont révélé la présence de bactéries dans et sur les fibroblastes et dans la valvule cardiaque d’origine. Des tests sérologiques ont également été réalisés en utilisant du matériel cultivé comme antigène. échantillons de sérum provenant de différents patients atteints de la maladie de Whipple et d’échantillons sériques de témoins, alors que les titres d’anticorps IgG étaient élevés chez tous les patients atteints de la maladie de Whipple et chez les témoins. l’histoire n’est pas encore complète: il n’y a pas de documentation, par l’utilisation d’une méthode quantitative, par exemple, l’analyse quantitative par PCR, d’une augmentation des nombres bactériens; cet organisme propagé ne provenait pas d’un patient atteint de la maladie de Whipple typique ou «classique»; Bien que le temps de doublement rapporté rend cette méthode de culture impraticable pour les laboratoires de routine, ce rapport peut constituer une étape importante vers l’objectif ultime de la propagation de routine de T whippelii Le premier pas vers le typage des souches de T whippelii a été réalisé en utilisant la séquence d’espaceur intergénique S-S bactérienne. Cette séquence a été initialement utilisée pour réaliser le typage des souches bactériennes. déterminé à partir d’un échantillon provenant d’un patient atteint de la maladie de Whipple ; la variabilité de la séquence d’espacement a été abordée dans des études ultérieures Une étude a trouvé une homogénéité dans les séquences d’espaceurs chez des individus suisses; une autre étude du même groupe d’investigateurs a trouvé différents types d’espaceurs chez des individus dont les localisations géographiques n’étaient pas spécifiées Une troisième étude a trouvé différents types d’espaceurs dans des spécimens de patients provenant de pays; Cette étude a décrit les types les plus communs, «  » et « , » dans un rapport similaire: chez les patients des États-Unis, d’Allemagne et de Suisse. Les spécimens de différents sites anatomiques ont généralement donné les mêmes types d’espaceurs chez les patients. de la dissémination systémique d’un seul clone bactérien Cependant, l’échantillon de biopsie intestinale provenant de patients contenait des types de séquences, ce qui augmentait, pour la première fois, la possibilité d’une double infection par T. whippelii. séquence avec ses types variants connus peut ne pas être adéquate pour la discrimination entre les souches de T whippelii à un niveau cliniquement pertinent Un locus génétique plus variable ou un ensemble de locus doit être identifié à cette fin

Pathogenèse et acquisition de l’infection

La source et la voie d’infection ainsi que la possibilité d’une susceptibilité différentielle à l’égard de l’hôte sont des problèmes non résolus liés à la pathogenèse de la maladie de Whipple. En raison de la prédominance des manifestations intestinales, une voie orale d’acquisition est supposée la concentration la plus élevée de bacilles visibles se trouve habituellement dans la lamina propria de l’intestin grêle, sous-jacente à la membrane basale épithéliale Il semble probable que les bacilles traversent la membrane basale en traversant ou entre les cellules épithéliales puis susciter une réponse prédominante aux macrophages Malgré le rapport récent décrivant la propagation in vitro de T whippelii avec l’utilisation de cellules eucaryotes , les bactéries intactes et diviseuses sont le plus souvent trouvées in vivo en dehors des cellules hôtes Ainsi, ce microbe peut effectivement être un pathogène extracellulaire, et les clés de sa culture optimale peuvent être trouvées n le microenvironnement de la lamina propriaTransient au cours de la maladie active ainsi que persistante après traitement des anomalies de la fonction immunitaire ont été décrits chez des patients atteints de la maladie de Whipple ; les anomalies persistantes sont supposées servir de facteurs prédisposants. Cependant, les déficits immunitaires précis n’ont pas été définis de manière adéquate. La notion d’atteinte préexistante de l’hôte est confirmée par l’observation d’infections opportunistes chez certains patients atteints de la maladie de Whipple. Traitement à l’IFN-γ L’ADN de whippelii a également été détecté chez un patient atteint de SIDA Cependant, le problème est compliqué par l’apparition fréquente de malabsorption et de malnutrition chez les patients atteints du SIDA et leurs conséquences sur la fonction immunitaire. de T whippelii chez les patients atteints du SIDA ne sont pas apparus, mais la détection de cette bactérie a pu être ratée par des examens diagnostiques de routine Pris ensemble, s’il y a un défaut génétique de l’hôte, le phénotype est relativement subtile. ADN dans des spécimens de personnes ne présentant aucun signe de maladie de Whipple Dans une série, résul Des tests d’échantillons de salive de% de personnes apparemment en bonne santé étaient positifs pour T whippelii; dans une autre série, les résultats d’une analyse PCR de biopsie intestinale ou d’échantillons de suc gastrique étaient positifs pour% des patients subissant une endoscopie pour des raisons autres que la suspicion de maladie de Whipple Ces chercheurs ont spéculé que T whippelii est un commensal du tractus gastro-intestinal humain normal. main, plusieurs séries publiées n’ont trouvé aucune preuve d’ADN de whippelii dans les échantillons de biopsie intestinale de contrôle par analyse PCR Bien que des données additionnelles sur l’ADN de T whippelii dans la salive ne soient pas disponibles, les résultats combinés de plusieurs institutions plaideraient contre l’intestin grêle humain. Un important réservoir de T whippelii Dans l’analyse de Dobbins , les agriculteurs et les charpentiers étaient les groupes professionnels les plus touchés par la maladie de Whipple. Une étude épidémiologique en Allemagne a trouvé une répartition géographique et temporelle relativement homogène. parents phylogénétiques connus de T whippelii, en particulier ceux sur des branches plus proches de l’arbre évolutif, sont des organismes environnementaux ou des phytopathogènes Ces caractéristiques indiquent un habitat environnemental potentiel pour T. whippelii et la source de l’infection. En effet, les résultats d’une recherche par PCR dans différentes stations d’épuration communautés polymicrobiennes en dehors de l’hôte humain, a révélé que des échantillons étaient positifs pour T whippelii

Conclusions et perspectives

La bactérie de la maladie de Whipple – récalcitrante à la culture, enfermée dans une paroi cellulaire épaisse et unique, sans parents proches connus – a mis du temps à révéler ses secrets. Cependant, les dernières années ont été marquées par des découvertes importantes. et caractérisé à un niveau moléculaire, et une signature diagnostique fiable a été définie Les premières étapes d’un schéma de typage bactérien ont été établies [,,] Un rapport récent suggère que la propagation de la bactérie in vitro peut être possible. soit un organisme propagé en culture ex vivo ou en utilisant des méthodes d’amplification à large spectre avec des échantillons cliniques, nous sommes certains d’acquérir beaucoup d’informations génotypiques et phénotypiques supplémentaires sur cette bactérie au cours des prochaines années, conduisant à des outils de diagnostic sérologique, le développement de nouvelles thérapeutiques, et des aperçus dans pathogenesis de la maladieGenomics et un ensemble accumulant rapidement des techniques associées sont susceptibles Une perspective génomique plus complète sur les capacités, les réponses génétiques et les déficiences de ce bacille Comme cela a été le cas avec d’autres actinomycètes, on peut s’attendre à trouver des voies métaboliques inhabituelles, des produits biosynthétiques pertinents pour la virulence et potentiellement utilisables comme nouveaux médicaments, et des indices sur son environnement naturel Les méthodes de détection sensibles et spécifiques actuellement disponibles peuvent et seront utilisées pour définir les habitats préférés de T whippelii à l’intérieur et à l’extérieur de l’hôte humain. Par exemple, des techniques d’hybridation fluorescente in situ peuvent être utilisées pour cartographier distribution de l’ARNr de T whippelii dans les tissus affectés Comme observé avec Legionella pneumophila, les conditions initiales de croissance en laboratoire peuvent être très différentes de celles que l’organisme a sélectionnées dans le monde naturel au sein des amibes libres. Enfin, une grande variété d’outils et d’ensembles de données permettra une réévaluation de la sensibilité de l’hôte à la maladie de Whipple Le projet du génome humain, en facilitant des enquêtes exhaustives sur les polymorphismes du gène hôte et les réponses génétiques variantes, apportera des contributions significatives à l’étude des maladies infectieuses telles que la maladie de Whipple, pour lesquelles des modèles de maladies ne sont pas disponibles. les années suivantes, beaucoup des mystères restants sur cette maladie et agent pathogène seront expliqués et, avec ces explications, des principes biologiques profondément importants seront établis