Performance Diagnostique du Test → -β-d-Glucane pour la Maladie Fongique Invasive

ContexteDiagnostic de la maladie fongique invasive L’IFD est difficile et reste une cause significative de morbidité et de mortalité chez les patients immunodéprimés. Le test → B-d-glucan BG peut être un complément utile, mais sa performance diagnostique n’est pas bien caractériséeMéthodesNous avons évalué rétrospectivement le diagnostic indices du test BG chez les patients à risque d’IFD présentant un syndrome clinique compatible pour le diagnostic d’IFD une semaine après le test initial de BG et à la fin de l’hospitalisation associée à la première valeur BG. Les patients atteints d’IFD ont été classés selon les normes européennes actuelles. Critères du groupe d’étude sur le cancer et les mycoses, indépendant des résultats de la glycémieRésultatsUn ensemble de tests de BG a été réalisé pour les patients Cent douze cas avérés ou probables d’IFD ont été diagnostiqués dans la semaine suivant le test initial et les cas ont été diagnostiqués à la fin de l’hospitalisation La sensibilité d’un niveau initial de BG ⩾ pg / mL pour IFD à la semaine était% confiance [CI], -, le rapport de vraisemblance positif était% CI, -, et le rapport de vraisemblance négatif était% IC, – L’albumine, l’immunoglobuline intraveineuse et l’hémodialyse étaient associées à des taux élevés de BG chez les patients sans IFD odds ratio,; % IC, – Après exclusion des patients avec ces facteurs, la spécificité et le rapport de vraisemblance positif d’un niveau initial de BG ⩾ pg / mL ont légèrement augmenté Traitement antifongique systémique empirique n’a pas réduit la sensibilité globale BG Sensibilité était légèrement inférieure chez les patients atteints de malignité hématologique ou de cellules souches La prise en compte des résultats de BG aurait augmenté la certitude diagnostique à probable en% des cas possibles de IFD. Le taux de BG semble être un bon complément diagnostique de l’IFD chez les patients présentant une probabilité prétest appropriée et un syndrome clinique évocateur, en particulier lorsqu’ils sont contrôlés en série. associée à un niveau de glycémie élevé en l’absence d’IFD

Maladie fongique invasive L’IFD reste une cause importante de morbidité et de mortalité chez les patients immunodéprimés malgré la disponibilité de thérapies efficaces Un diagnostic rapide et précis est essentiel mais difficile en raison de résultats cliniques et radiologiques non spécifiques, d’une débilitation du patient qui exclut les procédures diagnostiques potentiellement définitives, et faible rendement des cultures Des tests de détection des antigènes sériques indépendants de la culture, tels que le test BG → β-d-glucane et l’index GM du galactomannane, permettent un diagnostic précoce de l’IFD par rapport aux méthodes traditionnelles . le dépistage chez les patients atteints de malignité hématologique, qui sont à haut risque de IFD [-, -], et quelques études ont évalué les caractéristiques BG posthoc chez les patients qui ont déjà reçu un diagnostic de IFD BG reste mal définie comme un complément de diagnostic chez les patients à risque d’IFD avec des syndromes cliniques compatibles, la manière dont le test est couramment utilisé dans la pratique clinique Nous avons donc cherché à évaluer la performance diagnostique et l’utilité clinique du test BG dans une grande cohorte clinique de patients à risque d’IFD pendant les premières années de son utilisation dans notre institution

Méthodes

Sélection des patients et collecte des données Nous avons examiné les dossiers de tous les patients hospitalisés à l’hôpital Brigham and Women-Dana-Farber de Boston, Massachusetts, qui avaient au moins les résultats de l’analyse BG d’octobre à septembre Données démographiques, diagnostics de référence, traitement immunosuppresseur ou systémique antifongique, Nous avons recueilli des informations sur les facteurs potentiellement associés à l’élévation du taux de glycémie en l’absence d’IFD, y compris l’hémodialyse avec des membranes contenant de la cellulose , l’administration de tests de glycémie. immunoglobulines intraveineuses , et antibiotiques parentéraux connus pour contenir BG Classification de certitude diagnostique Les patients ont été catégorisés comme ayant prouvé, probable, possible, ou aucun IFD par des examinateurs distincts utilisant l’étude de l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer-mycoses Critères de diagnostic du groupe EORTC-MSG , indépendants des résultats de BG pneumonie à Pneumocystis jiroveci La PCP était considérée comme une IFD probable si des facteurs sous-jacents de l’hôte, un syndrome clinique compatible, des résultats radiologiques constants et des kystes dans les expectorations induites ou les échantillons de lavage broncho-alvéolaire étaient présents. Le test de Fungitell approuvé par la Food and Drug Administration Les associés de Cape Cod ont été utilisés pour déterminer les niveaux de BG sériques Beacon Diagnostics Falmouth, MA effectué Tous les tests sans connaissance des caractéristiques cliniques des patients testés Les tests BG ont été réalisés à la discrétion des équipes de soins cliniques Méthodes statistiques Les IFD probables et probables ont été considérés comme des cas véritablement positifs pour l’analyse Les patients avec ou sans IFD étaient considérés comme ayant des cas vraiment négatifs En raison de l’incertitude inhérente à la EORTC-MSG classifications probables et possibles pour capturer IFD vrai-positif, des analyses de sensibilité ont été effectuées pour définir les cas IFD et non-IFD selon les groupes de cas A IFD prouvé vs pas IFD, B IFD probable et probable vs IFD, et C éprouvée Nous avons calculé les ratios de sensibilité, de spécificité et de vraisemblance pour plusieurs strates de dosage de BG et tracé les courbes ROC de caractéristiques de fonctionnement du récepteur pertinentes Pour minimiser le biais intrinsèque aux tests périodiques non systématiques, nous avons déterminé la performance diagnostique du premier test BG par patient pour le diagnostic IFD une semaine après le test, un délai cliniquement pertinent dans lequel le diagnostic d’IFD devrait être soit plus fermement établi par des évaluations supplémentaires ou moins probable par l’amélioration clinique sans traitement antifongique ou la détermination d’un diagnostic alternatif, non IFDCes paramètres ont également été calculés pour le niveau de glycémie le plus élevé au cours de la première hospitalisation Les intervalles de confiance de 95% ont été estimés pour des raisons de sensibilité et de spécificité en utilisant des distributions binomiales exactes. Les rapports de vraisemblance et leur L’aire sous chaque courbe ROC a été estimée non paramétriquement Les comparaisons d’AUC ROC ont été effectuées en utilisant la méthode de Hanley et McNeil Les valeurs d’indice de Youden ont été calculées pour chaque valeur initiale et maximale de BG d’hospitalisation. Déterminer le seuil de BG avec une efficacité diagnostique globale optimale La régression linéaire des moindres carrés a été utilisée pour déterminer les prédicteurs statistiquement significatifs de la positivité BG après contrôle IFD. Pour déterminer l’impact des facteurs de confusion potentiels, nous avons effectué des analyses de sensibilité en excluant progressivement les patients. hémodialyse, albumine, immunoglobuline intraveineuse On a répété des ananyses chez des sous-groupes de patients atteints de malignité hématologique active ou de greffe de cellules souches hématopoïétiques, chez des patients présentant un syndrome pulmonaire ou une neutropénie fébrile, et chez des patients présentant des infections communes communes. , y compris l’aspergillose invasive, la candidose invasive, et les analyses PCPAll ont été réalisées à l’aide de Stata, version Stata Le comité de recherche humaine de l’hôpital a approuvé cette étude

Résultats

Caractéristiques des patients Un total de patients a été testé au cours de la période d’étude Les caractéristiques de base sont présentées dans le tableau La majorité de notre cohorte était composée de patients présentant un risque particulièrement élevé d’IFD; les patients% avaient au moins un facteur de l’hôte EORTC-MSG défini prédisposant La plupart des patients ont été testés dans le contexte d’un syndrome pulmonaire ou fébrile Tableau

Table View largeTélécharger slideBaseline Caractéristiques des patients testés pour la maladie fongique invasive IFDTable View largeTélécharger slideBaseline Caractéristiques des patients testés pour la maladie fongique invasive IFD

Tableau View largeTélécharger la diapositive Indication principale pour → -β-d-Glucan BG TestingTable Voir grandDownload slideIndication primaire pour → -β-d-Glucan Evénements BG TestingIFD Une semaine après le test initial de BG, il y a eu des cas avérés d’IFD%, cas probables d’IFD% Cas d’IFD% et cas non IFD% A la fin de l’hospitalisation, il y a eu des cas avérés d’IFD%, cas probables d’IFD%, cas possibles d’IFD% et cas non IFD% Tableau résume les espèces fongiques associées à un IFD prouvé et probable à ces points de temps

Tableau View largeTélécharger slideOrganisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer-Mycoses Study Group Cas avérés ou probables de maladies fongiques invasives chez l’IFD, par espèce fongique, Indépendant de la glycémie → -β-d-Glucan RésultatsTable View largeTélécharger slideOrganisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer -Mycoses Study Group cas avérés ou probables de maladies fongiques invasives IFD, par espèce fongique, Indépendant des résultats du dosage de la BG → -β-d-GlucanUtilisation de tests Un total de tests de BG a été réalisé. Il n’y avait pas de différence dans le nombre de ou sans IFD; patients dans les deux groupes ont eu une médiane de dosage effectuée interquartile gamme IQR, – essais; range, – assay La valeur initiale initiale de BG était & lt; pg / mL IQR, & lt; à pg / ml; plage, & lt; à & gt; pg / mL chez les patients sans IFD et pg / mL IQR, à & gt; pg / ml; gamme & lt; à & gt; pg / mL chez les patients avec IFD à la semaine. Performance globale du test BG Les indices diagnostiques complets pour une série de strates cutoffes pour un dosage initial BG pour IFD à la semaine sont présentés dans le tableau, et la courbe ROC correspondante et AUC sont montrées dans la figure A d’un taux de glycémie supérieur ⩾ pg / mL pour IFD à la fin de l’hospitalisation était% IC, -, la spécificité était% IC, -, le rapport de vraisemblance positif était% IC, -, et le rapport de vraisemblance négatif était% CI, – La courbe ROC correspondante et l’ASC pour l’analyse de fin d’hospitalisation sont présentées à la figure B. Il n’y a pas eu de changements significatifs dans ces indices avec l’utilisation des méthodes A, B ou C pour définir les cas vrais-positifs et les cas vrais-négatifs. étaient pas de changements à l’exclusion des quelques patients asymptomatiques qui ont été testés

Tableau View largeTélécharger les lamesIndices diagnostiques de la glycémie initiale → -β-d-glucane pour la maladie fongique invasive avérée ou probable IFD dans la semaine après le testTable View largeTélécharger les lamesIndice diagnostique de la glycémie initiale → -β-d-glucane pour la maladie fongique invasive avérée ou probable Semaine après le test

Figure Vue largeTélécharger la diapositiveA, Courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur ROC pour l’exécution du test initial de → B-d-glucan BG pour la maladie fongique invasive IFD à la semaine pour toute la cohorte B, courbe ROC pour la performance du niveau de glycémie le plus élevé pendant l’hospitalisation pour IFD à ROC pour l’exécution du test initial de BG → -β-d-glucan pour la maladie fongique invasive IFD à la semaine pour l’ensemble de la cohorte B, courbe ROC pour la performance de la plus haute Le taux de BG pendant l’hospitalisation pour IFD à la fin de l’hospitalisation pour l’ensemble de la cohorte. Résultats du test excluant les patients ayant des facteurs élevant la glycémie en l’absence de IFD Chez les patients ayant reçu de l’albumine, immunoglobuline intraveineuse ou hémodialyse pendant la semaine précédant le test. un niveau initial de BG ⩾ pg / mL en l’absence d’IFD était% CI, -, comparé aux patients qui n’étaient pas exposés à ces FA Les indices diagnostiques ont été réévalués après exclusion des patients avec ces facteurs. Aucun effet discernable sur la sensibilité d’un taux de glycémie initial ou supérieur n’a été observé, bien que la spécificité et le rapport de vraisemblance positif aient légèrement augmenté pour les deux analyses. chez les patients sans IFD Il n’y a pas eu de cas d’exposition significative à la gaze chirurgicale ou de bactériémie à Alcaligenes , et il n’y a eu que des cas de bactériémie à Pseudomonas aeruginosa ; toutes ces conditions ont été signalées pour élever le niveau de BG en l’absence de IFD Le seul patient avec la bactériémie P aeruginosa avait un niveau de BG & gt; pg / mL sans IFD Trois patients atteints de pneumonie P aeruginosa ne présentaient pas de taux élevés de BG sériqueEffet du traitement antifongique empirique sur les performances diagnostiques Au moment des premiers tests BG, les patients recevaient un traitement antifongique systémique pendant une durée médiane de jours IQR, – jours ; intervalle, – jours avant leur test initial de BG La plupart recevaient un traitement antifongique pour le traitement empirique du% de neutropénie fébrile,% de candidose muqueuse, et d’autres syndromes cliniques Tableau Pour analyser l’effet potentiel de l’exposition antifongique systémique sur la performance du dosage de BG, nous comparé les indices chez les patients qui n’avaient pas reçu de traitement antifongique au moment du test initial avec ceux des patients exposés pendant des jours et ceux exposés pour & gt; jours de traitement antifongique Tableau Il n’y avait pas de différences appréciables entre les caractéristiques du test ou l’ASC des ROC lors de la comparaison des groupes P = Il n’y avait pas de différence évidente entre les groupes fongiques parmi ces groupes Tableau

Vue du tableau Caractéristiques du test de glycémie → -β-D-Glucan pour le diagnostic de la maladie fongique invasive avérée ou probable avec ou sans exposition antifongique avant TestingTable View largeDownload slidePerformance Caractéristiques du test de glycémie → -β-D-Glucan pour la preuve ou la probabilité Diagnostic du taux de glycémie ⩾ pg / mL dans le sous-groupe de patients de notre cohorte atteints de malignité hématologique ou de TCSH qui ne recevaient pas d’immunoglobuline intraveineuse, l’albumine, ou la dialyse sont présentés dans le tableau BG la sensibilité du test était légèrement inférieure et la spécificité était légèrement plus élevée chez ces patients que dans la cohorte dans son ensemble

Tableau View largeTélécharger DiapositiveIndices diagnostiques d’un taux initial de glycémie → β-D-glucan ⩾ pg / mL dans des populations choisies de patients, à l’exclusion des patients ayant reçu une immunoglobuline intraveineuse, de l’albumine ou un hémodialyseurTable Voir grandDownloadDiagnostic Indices d’un → -β-D- Taux de glycémie Gl pg / mL dans certaines populations de patients, excluant les patients ayant reçu une immunoglobuline intraveineuse, l’albumine ou une hémodialyse Les indices diagnostiques d’un niveau de glycémie ⩾ pg / mL pour le diagnostic d’IFD dans les syndromes de présentation les plus fréquents sont présentés. Le dosage de BG pour IFD dans la neutropénie fébrile était plus faible que dans les autres syndromes de présentation, bien que la spécificité était assez élevée.Performance du test BG pour les patients atteints d’aspergillose invasive, candidose invasive et PCP Trente-deux patients avaient une aspergillose invasive prouvée ou probable. fin de l’hospitalisation Les taux de glycémie initiale et maximale étaient de ⩾ pg / mL dans les cas, pour une sensibilité de% CI, – I les indices Nm et Nm les plus élevés étaient ⩾ dans les cas, pour une sensibilité au% IC, – les taux initiaux de BG et de GM ont été évalués simultanément chez ces patients; l’indice GM a été vérifié un jour après le test initial de BG chez le patient restant. Définir un dénominateur cliniquement approprié pour le calcul de la spécificité est problématique, car de nombreux syndromes se chevauchent avec l’aspergillose invasive; cependant, y compris les cas restants dans lesquels le test de glycémie a été effectué pour un syndrome pulmonaire ou sinusal, la spécificité d’un niveau initial de BG ⩾ pg / mL était% IC, -, le rapport de vraisemblance positif était% IC, -, le % IC, -, et l’AUC ROC était% CI, – pour l’aspergillose invasive Les valeurs étaient similaires pour un niveau de glycémie plus élevé ⩾ pg / mL pendant l’hospitalisation, avec une spécificité de% CI, -, un rapport de vraisemblance positif de% CI, -, un rapport de vraisemblance négatif de% CI, -, et une AUC ROC de% CI, – pour l’aspergillose invasive L’indice GM n’a pas dépassé pour tout patient sans aspergillose invasive Bien que l’indice GM ait été pris en compte dans l’évaluation de la certitude diagnostique, tous les cas L’indice GM ⩾ avait une confirmation mycologique indépendante éventuelle par culture ou biopsie Seul un patient atteint d’aspergillose invasive avait un indice GM ⩾ sans élévation concomitante du niveau de glycémie Sept patients présentant une aspergillose invasive présentaient à la fois des résultats de BG et de GM fa Pour les patients ayant une candidose invasive prouvée ou probable à la semaine, la sensibilité d’un taux initial de BG ⩾ pg / mL était de% CI, – Sensibilité d’un taux de BG le plus élevé ⩾ pg / mL pour la candidose invasive à la fin du traitement. En raison de la difficulté de définir un dénominateur approprié composé de patients présentant un syndrome clinique évocateur d’une candidose invasive, nous n’avons pas calculé la spécificité ou d’autres paramètres pour ce sous-groupe. Les analyses ont été répétées pour l’ensemble de la cohorte, sauf pas d’effet appréciable sur les indices de diagnostic de BG La sensibilité d’un taux de glycémie initial ou supérieur ⩾ pg / mL pour PCP probable était excellente à% IC, -, avec un rapport de vraisemblance négatif de% IC, – L’ASC du ROC pour le dosage initial de BG était % CI, – et pour le test de glycémie la plus élevée était% IC, – Changement potentiel de la certitude diagnostique incorporant les résultats de dosage de BG En% de patients avec un IFD possible à la date de les tests initiaux de BG qui ne recevaient pas de facteurs élevant le niveau de BG en l’absence de IFD, incorporant la glycémie comme critère mycologique aurait augmenté la certitude diagnostique à IFD probable. En l’absence d’autres critères mycologiques, ces cas sont restés classés comme possibles IFD à À la fin de l’hospitalisation, les calculs de l’indice de Young suggéraient pg / mL comme valeur limite de BG avec une efficacité diagnostique globale maximale dans notre cohorte. , la sensibilité et la spécificité étaient et, respectivement, pour la valeur de BG initiale et, respectivement, pour la valeur de BG la plus élevée pendant l’hospitalisation

Discussion

et, respectivement, pour IFD prouvée dans un groupe hétérogène de patients fébriles à risque variable de IFD, avec la spécificité de, la valeur prédictive positive de, et la valeur prédictive négative de la sensibilité et de la spécificité de test BG étaient tous deux légèrement inférieurs dans notre cohorte, probablement parce que de l’incertitude diagnostique inhérente aux patients des catégories EORTC / MSG possibles et probables, inclus dans notre analyse, et par l’inclusion de la zygomycose et de la cryptococcose comme cas d’IFD, même si ces infections ne sont pas connues pour élever le niveau de BG Le test BG était un peu moins sensible pour l’IFD chez les patients atteints de malignité hématologique et de TCSH, bien que la spécificité et le rapport de vraisemblance positif soient assez élevés Pendant le dépistage, Hachem et al ont également trouvé que la glycémie était moins sensible que prévu dans cette population. -sample et par patient sensibilité de seulement et, respectivement, pour l’aspergillose invasive et et, respectivement, pour d’autres infections de moule Limites de La sensibilité du taux de glycémie ⩾ pg / mL était significativement plus élevée que la sensibilité de l’indice GM ⩾ pour l’aspergillose invasive, et l’accord entre ces tests était seulement juste En utilisant le niveau de BG seul, nous le ferions Nous avons omis de détecter des cas d’aspergillose invasive prouvés et probables, et en utilisant l’indice GM seul, nous aurions manqué des cas prouvés et probables d’un total de cas d’aspergillose invasive. Nos résultats sont comparables aux valeurs de sensibilité par patient pour l’aspergillose invasive études de dépistage et de diagnostic posthoc [, -] La sensibilité de l’indice GM chez les patients ayant subi un test de glycémie était significativement plus faible que celle rapportée dans une méta-analyse et se situait à l’extrémité inférieure de la fourchette de sensibilité pour l’aspergillose invasive. date dans les évaluations comparatives du niveau de glycémie et de l’indice GM [, -] des patients atteints d’aspergillose invasive,% traitement antifongique pendant des jours IQR, – jours avant que leur niveau initial de BG et leur valeur GM aient été déterminés, contribuant probablement à la faible sensibilité de l’indice GM Malgré leur utilité en pratique clinique, les limites des deux tests d’antigène sérique pour le diagnostic de La sensibilité du test BG pour la candidose invasive était inférieure à celle de l’aspergillose invasive dans notre population. Il existe des preuves que l’augmentation du taux sérique maximal de BG dans la candidose invasive peut être plus lente. que dans l’aspergillose invasive , ce qui peut expliquer la faible sensibilité d’un test initial de BG pour candidose invasive. Le test BG semble être un test exceptionnel pour exclure le PCP dans le contexte clinique approprié, avec sa sensibilité élevée et son faible rapport de vraisemblance négatif. ailleurs [,,,], le PCP était associé à une élévation robuste du niveau de le niveau initial de BG était & gt; pg / mL en% des cas de PCP – qui précédaient souvent le diagnostic microbiologique de quelques jours Quelques patients de notre cohorte présentaient un syndrome clinique et radiologique évocateur de PCP, avec des niveaux de glycémie très élevés, et recevaient un traitement empirique pour PCP avec amélioration clinique mais sans autre confirmation microbiologique Le test BG semble être plus sensible que l’actuel standard diagnostique du PCP dans un bon nombre de cas, et l’étalon-or peut nécessiter une réévaluation Nous confirmons que l’immunoglobuline intraveineuse, l’albumine ou l’hémodialyse avec membranes cellulosiques peuvent élever la glycémie niveau in vivo en l’absence de IFD Le test BG doit être utilisé et interprété avec prudence, voire pas du tout, pour les patients présentant ces facteurs. Notre étude a été limitée par sa conception rétrospective. Nous avons tenté de minimiser le biais potentiel des tests non systématiques. Dosage BG par patient avec l’analyse par patient pour toute l’hospitalisation En outre, tous les patients ont été inscrits d’un institution unique; les estimations de performance peuvent avoir été influencées par des particularités dans la composition de notre population étudiée et des biais institutionnels du moment où le test de glycémie a été réalisé. Le test BG semble être un test diagnostique juste pour les patients présentant une probabilité prétest appropriée et un syndrome clinique évocateur. présence d’un traitement antifongique systémique La spécificité et le rapport de vraisemblance positif étaient élevés dans tous les groupes, rendant un résultat positif très utile pour guider la prise en charge. La sensibilité était plutôt limitée chez les patients atteints de malignité hématologique ou HSCT et un nombre important d’aspergillose invasive et de candidose invasive. Le dépistage ne permet pas d’éviter la nécessité d’une surveillance clinique vigilante et l’acquisition rapide de données supplémentaires pour diagnostiquer l’IFD si les symptômes se développent.

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits