Progression de la fibrose chez les patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite C et traités par interféron et ribavirine: analyse des facteurs de risque

Contexte Nous avons déterminé la prévalence et les déterminants de l’aggravation de la fibrose chez les patients co-infectés par le virus de l’immunodéficience humaine VIH et le virus de l’hépatite C qui recevaient un traitement anti-VHCMéthodes chez les patients co-infectés par le VIH-VHC traités par anti-VHC de μg / kg d’interféron pégylé α-b plus ribavirine par jour ou injection sous-cutanée trois fois par semaine d’interféron α-b plus ribavirine quotidienne pendant des semaines, des échantillons de prétraitement et de biopsie hépatique post-traitement étaient disponibles et interprétables pour les cas nécro-inflammatoires hépatiques et fibrose ont été classés avec la classification d’Ishak L’aggravation histologique de la fibrose a été définie comme une augmentation de score de ⩾ points chez les patients présentant un stade de fibrose de & lt; et score d’augmentation de point chez les patients atteints de fibrose sténosante Résultats L’écart moyen ± écart type entre les biopsies était de ± semaines Fibrose aggravée chez les patients% En analyse univariée, traitement antirétroviral en cours, échec d’une réponse virale soutenue, nucléoside reverse-transcriptase traitement inhibiteur, didanosine, et la thérapie stavudine étaient significativement associés à l’aggravation de la fibrose odd ratio Didanosine,; % Intervalle de confiance, -; P = et l’échec d’avoir un rapport de cotes de réponse virale soutenue; % Intervalle de confiance, -; La toxicité mitochondriale des antirétroviraux, comme la didanosine, semble jouer un rôle majeur dans l’aggravation de la fibrose au cours de la thérapie VHC. Par conséquent, le traitement anti-VHC doit idéalement être administré avant l’instauration du traitement antirétroviral. et les traitements anti-VIH doivent être administrés de manière concomitante, puis les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse ayant la plus faible toxicité mitochondriale devraient être préférés

Comparée à la monoinfection du VHC par le virus de l’hépatite C, l’infection concomitante par le VIH et le VHC entraîne une progression plus rapide vers la cirrhose et l’insuffisance hépatique Cette progression n’est pas linéaire et peut survenir après seulement quelques années. , un faible nombre de cellules CD, une durée d’infection au VHC plus longue, une forte consommation d’alcool et un score élevé de nécroinflammation étaient associés à une progression de la fibrose [,,] L’effet du HAART sur la fibrose hépatique est controversé. la fibrose est encore décrite chez certains patients infectés par le VIH avec un nombre élevé de CD Le traitement anti-VHC a été associé à une amélioration de la fibrose chez les patients ayant une réponse virale soutenue et chez les patients monoinfectés par le VHC qui n’atteignent pas de réponse virale [ ,] Cependant, nous avons observé un taux inquiétant élevé d’aggravation de la fibrose chez les patients co-infectés par le VIH-VHC inscrits dans un essai contrôlé randomisé. Étude du VIH et de l’hépatite virale-HC-Ribavic comparant l’IFN-α-b pégylé et la ribavirine avec l’IFN-α-b conventionnel et la ribavirine Parce que le taux de réponse virale soutenue à l’IFN pégylé et à la ribavirine est inférieur au% patients atteints de mono-infection par le VHC, une meilleure connaissance des facteurs associés à l’aggravation de la fibrose pendant le traitement anti-VHC est importante pour optimiser la sécurité de ce traitement. Le but de cette étude était d’identifier les caractéristiques biologiques et / ou cliniques associées aggravation de la fibrose chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC traités pour une infection par le VHC

Méthodes

Cette étude a porté sur des patients co-infectés par le VIH-VHC inscrits dans l’étude de l’Agence Nationale de Recherche sur le SIDA et l’Hépatite Virale-HC-Ribavic et pour lesquels des échantillons de pré-traitement et de biopsie hépatique post-traitement étaient disponibles. En d’autres termes, les patients co-infectés par le VIH et le VHC n’ayant jamais reçu d’IFN ou de ribavirine ont été assignés au hasard à des injections sous-cutanées hebdomadaires d’IFN-α-b μg / kg pégylé plus ribavirine mg quotidienne ou injections sous-cutanées trois fois par semaine. IFN-α-b MU plus ribavirine mg par jour pendant des semaines Les patients étaient éligibles à l’essai s’ils avaient un taux sérique d’ARN du VHC détectable, une biopsie hépatique effectuée au cours des mois précédents avec examen du spécimen révélant au moins une légère activité ou fibrose, un CD nombre de cellules & gt; cellules / mm, charge d’ARN du VIH stable & lt; Les principaux critères d’inéligibilité étaient l’injection active de drogues illicites et / ou la consommation quotidienne d’alcool autodéclarée dépassant les femmes ou les hommes g dans les mois précédant l’entrée dans l’étude. Les tests biochimiques et hématologiques ont été effectués dans des laboratoires locaux. Les tests d’ARN du VHC, le génotypage viral et l’évaluation pathologique des échantillons de biopsie hépatique ont été effectués dans des laboratoires centraux. Test de PCR Amplicor HCV Monitor; Roche Diagnostics Systems avec une limite de détection de IU / mL de niveaux d’ARN du VHC ont été mesurés avec un ADNb d’analyse d’ADN à chaîne ramifiée; Les données suivantes ont été recueillies à l’enrôlement: âge, sexe, indice de masse corporelle calculé comme le poids en kilogrammes divisé par le carré de la taille en des antirétroviraux, durée des infections au VIH et au VHC définies comme la date de la première transfusion sanguine ou la date de la première injection, scores Ishak, résultats des tests biochimiques, activités des enzymes hépatiques, nombre de lymphocytes CD, charge plasmatique d’ARN du VIH et Une réponse virale soutenue Le critère principal d’efficacité dans l’essai Ribavic a été défini comme un taux indétectable d’ARN du VHC par un test qualitatif basé sur la PCR Amplicor HCV Monitor; Roche Diagnostics Systems semaines après la fin du traitement Les échantillons de biopsie prétraitement ont été comparés à ceux obtenus à la semaine par des pathologistes expérimentés. Les nécro-inflammations hépatiques et la fibrose ont été évaluées en utilisant la classification d’Ishak, dans laquelle l’activité va du fibrome au stade de fibrose. de zéro à Stéatose a été classé comme suit:, aucun; , <% d'hépatocytes contenant de la graisse; ,% -% d'hépatocytes contenant de la graisse; et,>% d’hépatocytes contenant de la graisse L’aggravation histologique de la fibrose a été définie comme une augmentation de score de ⩾ points chez les patients ayant un stade de fibrose de & lt; et le test exact de Fisher a été utilisé pour analyser les variables qualitatives, et le test U de Mann-Whitney a été utilisé pour les variables quantitatives. Les modèles de régression logistique ont été utilisés pour tester les associations possibles entre l’aggravation histologique. de la variable de résultat de la fibrose et des variables d’entrée des caractéristiques de prétraitement Caractéristiques avec des valeurs de P & lt; en analyse univariée ont été inclus dans des modèles multivariés basés sur une procédure d’élimination vers l’arrière Tous les tests statistiques ont été -sided, avec une erreur de type I de% Les valeurs moyennes sont montrées avec SDs

Résultats

Au total, les patients ont reçu au moins une dose de médicament à l’étude; patients ont reçu IFN-α-b plus ribavirine pégylée, et ont reçu IFN-α-b conventionnelle plus ribavirine Des échantillons appariés de prétraitement et de biopsie hépatique post-traitement étaient disponibles pour les patients, et les deux étaient interprétables pour les cas Les raisons des résultats post-traitement manquants étaient le refus de biopsie Il n’y avait pas de différences significatives dans les caractéristiques de base entre les patients qui ont fait et n’ont pas eu de biopsie post-traitement effectuée Le stade de la fibrose d’Ishak était également similaire pour ces groupes. Score de fibrose d’Ishak, ± vs ±; P = Le taux de réponse virale soutenue était significativement plus élevé chez les patients ayant des échantillons de biopsie par paire que chez les autres patients% vs%; P = La durée moyenne de la biopsie hépatique avant le traitement à l’étude était de ± semaines. La deuxième biopsie était obtenue en moyenne ± semaines après la fin du traitement. La durée moyenne entre les biopsies était de ± semaines. Les tailles moyennes de la biopsie hépatique prétraitement et posttraitement Les caractéristiques cliniques et biologiques de ces patients sont résumées dans le tableau La plupart des patients étaient des hommes, et l’âge moyen était de ± ans. L’utilisation de drogues injectables était le facteur de risque de transmission du VHC en% des cas. -les patients recevaient une thérapie antirétrovirale à l’inscription à l’étude Les scores Ishak moyens pour la nécro-inflammation et la fibrose étaient ± et ±, respectivement. Stéatose était présente chez les patients% Cent-six patients% recevaient l’IFN-α-b conventionnel et la ribavirine IFN-α-b pégylé plus ribavirine La durée moyenne du traitement anti-VHC était de ± jours Soixante patients% avaient une réponse virale soutenue

Caractéristiques de la ligne de vie des patients qui ont présenté ou non une aggravation histologique de la fibroseTarifs de patients présentant ou non une aggravation histologique de la fibroseL’augmentation de la fibrose est survenue chez les patients% Les stades histologiques de fibrose avant et après le traitement sont résumés dans le tableau Treize patients ont eu une augmentation de score de points La qualité nécro-inflammatoire est restée stable du prétraitement au post-traitement chez les patients qui ont connu une aggravation de la fibrose moyenne nécro-inflammatoire, ± et ±, respectivement, mais diminué chez les autres patients catégorie nécro-inflammatoire, ± et ±, respectivement

Tableau View largeTélécharger la diapositivePrétraitement et post-traitement Stade Ishak chez les patients ayant présenté une aggravation histologique de la fibroseTable View largeDownload slidePréparation et post-traitement Stage Ishak chez les patients ayant présenté une aggravation histologique de la fibroseEn analyse univariée, les patients ayant une aggravation de la fibrose étaient plus susceptibles que les autres traitement antirétroviral% vs%; P = et moins susceptibles d’avoir une réponse soutenue au VHC% vs%; P & lt; Aucune association n’a été observée entre l’aggravation de la fibrose et l’utilisation d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse ou de l’inhibiteur de la protéase à la base. Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse NRTI et spécifiquement la didanosine et la stavudine étaient significativement associés à une aggravation de la fibrose. Les combinaisons de NRTI doubles les plus fréquemment observées chez les patients ayant présenté une aggravation de la fibrose étaient: stavudine-lamivudine, zidovudine-lamivudine et didanosine-stavudine. Les trois schémas NRTI n’étaient pas associés à une aggravation de la fibrose. Les facteurs suivants n’étaient pas associés au risque d’aggravation de la fibrose: âge, sexe, durée moyenne des infections par le VIH et le VHC, statut du SIDA, nombre de cellules CD initiales, charge de VIH & lt; copies / ml, durée moyenne du traitement antirétroviral, groupe de transmission du VHC, scores moyens Ishak pour la nécroinflammation et la fibrose, stéatose oui vs non, stéatose sévère ⩽% vs%, charge du VHC, génotype du VHC, taux sériques d’alanine aminotransférase et aspartate aminotransférase , dose quotidienne de ribavirine par kg de poids corporel, groupe de traitement anti-VHC et durée du traitement anti-VHCComme tous les patients ayant reçu un traitement antirétroviral ont reçu un INTI, l’utilisation du traitement antirétroviral n’a pas été introduite dans l’analyse multivariée. % CI -; P = et l’échec d’avoir une réponse virale soutenue OU; % CI, -; P = resté statistiquement significativement associé à l’aggravation de la fibrose

Table View largeDownload slideFacteurs associés à l’aggravation histologique de la fibrose: analyse de régression logistique multivariéeTable View largeDownload slideFacteurs associés à l’aggravation histologique de la fibrose: analyse de régression logistique multivariée

Discussion

yurea, qui est connu pour améliorer les métabolites intracellulaires de la didanosine Les didésoxynucléosides, comme la didanosine et la stavudine, ont également été associés à la stéatose microvésiculaire, qui est un schéma histologique de stéatose souvent lié à la toxicité mitochondriale. La coloration a permis une estimation précise de la stéatose macrovacuolaire, qui est la caractéristique histopathologique la plus commune de la stéatose induite par le VHC, mais pourrait avoir sous-estimé la stéatose microvésiculaire chez les patients monoinfectés par le VHC, le début et la progression de la stéatose sont Nous avons déjà rapporté chez des patients inclus dans l’étude Ribavic que la stéatose sévère est liée à un score élevé de fibrose hépatique Cependant, la présence de stéatose au départ n’était pas associée à une forte stéatose hépatique. un risque élevé d’aggravation de la fibrose dans notre étude expliquée par l’intervalle relativement court entre les biopsies, la prévalence élevée de stéatose et l’absence d’informations précises sur la stéatose microvésiculaire. L’activité nécro-inflammatoire a également été liée à la progression de la fibrose chez les patients mono-infectés par le VHC et chez les patients co-infectés. En revanche, la classe nécro-inflammatoire initiale ne différait pas entre les patients ayant présenté une aggravation de la fibrose et les autres patients de notre étude. Cependant, il convient de noter que la qualité nécro-inflammatoire reste stable chez les patients ayant une aggravation de la fibrose. En revanche, nous n’avons pas réussi à détecter une association significative entre le taux sérique d’aspartate aminotransférase de référence et la progression de la fibrose. Les niveaux moyens d’aspartate aminotransférase et d’alanine aminotransférase ont diminué entre les taux sériques d’aspartate aminotransférase. le début et la fin de la semaine de traitement du VHC chez les patients ayant présenté une progression de la fibrose et chez les autres patients. Cependant, à la fin du traitement, les taux moyens d’aspartate aminotransférase et d’alanine aminotransférase étaient significativement plus élevés chez les patients les autres patients signifient niveau d’aspartate aminotransférase, ± fois la limite supérieure normale contre ± fois la limite supérieure normale [P & lt; niveau moyen d’alanine aminotransférase, ± fois la limite supérieure normale vs ± fois la limite supérieure normale [P =] Une association indépendante a été rapportée entre progression de la fibrose hépatique et déplétion des cellules CD et / ou absence de suppression du VIH [,,,] la proportion de nos patients avait un contrôle immunovirologique de la maladie VIH tout en recevant un traitement antirétroviral. Le nombre moyen de cellules CD était & gt; cellules / mm, et la charge de VIH était & lt; copies / mL chez les deux tiers des patients Nous n’avons trouvé aucune association entre le nombre de cellules CD, la classe des maladies à VIH du Centre de contrôle et de prévention des maladies, et un manque de suppression du VIH chez les patients qui présentaient une aggravation de la fibrose. Dans les populations séronégatives pour le VIH, semblable à celle des patients infectés par le VIH, la consommation excessive d’alcool est un prédicteur indépendant de la progression rapide de la fibrose hépatique . Dans la présente étude, tous les patients devraient ont eu une consommation quotidienne limitée d’alcool au cours des mois précédant leur inscription, mais des changements dans la consommation d’alcool ont pu influencer la progression de la fibrose dans un autre essai important. Pegasys Ribavarin International Coinfection Essai comparant IFN-α-a pégylé avec ou sans ribavirine avec IFN-α-a plus ribavirine chez les patients co-infectés par le VIH-VHC, l’aggravation histologique étant définie comme une augmentation de ⩾ points chez les patients l’indice d’activité histologique a été observé en% des patients traités par IFN-α-b plus ribavirine et en% de ceux traités par IFN-α-b pégylé plus ribavirine; Les données concernant l’aggravation de la fibrose n’ont pas encore été rapportées. Dans l’étude AIDS Pegasys Ribavarin International Coinfection Trial, la fibrose s’est aggravée chez% des patients chez lesquels l’infection par le VHC a été éradiquée. Toutefois, chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC, l’aggravation de la fibrose peut survenir rapidement, malgré la guérison du VHC et de l’infection par le VHC. Toxicité mitochondriale – impliquant une interaction synergique et délétère entre les médicaments Le traitement anti-VHC pour les patients co-infectés par le VIH et le VHC devrait idéalement être administré avant le début du traitement antirétroviral. Si les traitements anti-VHC et anti-VIH doivent être administrés administrés en concomitance, les INTI présentant la plus faible toxicité mitochondriale devraient être préférés

Remerciements

Nous remercions David Young pour avoir édité le manuscrit. Soutien financier Agence Nationale de Recherche sur le Sida et l’Hépatite Virale et SIDACTION Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits