Restauration incomplète du nombre de cellules CD chez les patients infectés par le VIH recevant un traitement antirétroviral à long terme

Contexte Bien que la thérapie antirétrovirale ait la capacité de restaurer complètement un nombre normal de cellules CD & gt; cellules / mm chez la plupart des patients, il n’est pas encore clair si tous les patients peuvent atteindre la normalisation de leur nombre de cellules CD, en partie parce qu’aucune étude n’a suivi les patients pour & gt; yearsMethodsTrois soixante-six patients provenant de cohortes cliniques qui ont maintenu un taux plasmatique d’ARN du VIH de l’immunodéficience humaine plasmatique & lt; copies / mL pendant au moins les années suivant l’instauration du traitement antirétroviral. Les changements dans le nombre de cellules CD ont été évalués en utilisant la modélisation à effets mixtes, la régression spline-lissage et les techniques Kaplan-MeierRésultatsLa majorité des patients étaient des hommes. le temps d’initiation de la thérapie était de cellules / mm intervalle interquartile, – cellules / mm, et l’âge médian était années La période médiane de suivi était intervalle interquartile ans, – années CD nombre de cellules a continué à augmenter tout au long de la période de suivi, bien que lentement après l’année Bien que presque tous les patients commençant un traitement avec un nombre de cellules CD ⩾ cellules / mm ont pu atteindre un nombre de cellules CD ⩾ cellules / mm,% des patients qui ont commencé le traitement avec un nombre de cellules CD & lt; cellules / mm et% de patients qui ont commencé un traitement avec un nombre de cellules CD de – cellules / mm ont été incapables d’atteindre un nombre de cellules CD & gt; cellules / mm sur une durée moyenne de suivi des années; beaucoup n’ont pas atteint ce seuil par année Vingt-quatre pour cent des individus avec un nombre de cellules CD & lt; La fréquence des «blips» de la virémie détectables après l’année n’était pas associée à l’ampleur du changement du nombre de cellules CDConclusionsUne proportion substantielle de patients retardant le traitement jusqu’à ce que leur nombre de cellules CD diminue à & lt; Les cellules / mm n’atteignent pas un nombre normal de cellules CD, même après une dizaine d’années de traitement antirétroviral efficace. Bien que la majorité des patients présentent des augmentations lentes de leur nombre de cellules CD au fil du temps, beaucoup n’en ont pas. la morbidité et la mortalité non liées au SIDA

La grande majorité des patients qui atteignent et maintiennent un taux plasmatique indétectable d’ARN VIH tout en recevant une multithérapie présentent une augmentation soutenue de leur numération cellulaire CD La plupart des patients présentent une augmentation rapide du nombre de cellules CD périphériques au cours des premières semaines de traitement. souvent suivie d’une augmentation plus graduelle jusqu’à ce qu’un nombre normal de cellules CD soit atteint Il existe, cependant, une hétérogénéité significative de patient à patient en ce qui concerne les dénombrements de cellules CD périphériques; certains patients atteignent apparemment un plateau avant la normalisation de leur nombre de cellules CD , bien que ce phénomène reste controversé Il n’y a pas de consensus clair quant à la meilleure façon de définir le succès ou l’échec immunologique dans le contexte de suppression Plusieurs études se sont concentrées sur les taux d’augmentation du nombre de cellules CD par an et ont généralement montré que les numérations cellulaires CD continuaient à augmenter tant que les numérations cellulaires CD demeuraient inférieures aux niveaux normaux, bien que le taux diminue après plusieurs années. Une limite de ces approches est qu’elles rapportent les valeurs moyennes dans la population. D’autres études ont rapporté la proportion de patients qui ont connu une augmentation du nombre de cellules CD à la normale. Ces études ont invariablement trouvé qu’une proportion significative d’individus ont un nombre de cellules CD constamment bas, au moins tout au long des – années d’observation [,,,,] Il y a une appréciation croissante que le nombre de cellules CD persistantes pendant le traitement est associé à un risque accru d’événements liés au SIDA et non liés au SIDA, par exemple les maladies cardiovasculaires, les maladies hépatiques et le cancer Il est important de noter que évidente dans l’ensemble de la gamme de lymphocytes T CD, avec un pronostic global du patient s’approchant de celui d’un individu séronégatif seulement si le nombre de cellules CD est constamment maintenu à & gt; cellules / mm Pour ces raisons, les récentes lignes directrices du ministère de la Santé et des Services sociaux suggèrent qu’un objectif thérapeutique est d’augmenter le nombre de cellules CD à la normale En raison de l’importance clinique du nombre de cellules CD pendant le traitement. En ce qui concerne la clarté du nombre de cellules CD au cours du traitement à long terme, nous avons analysé les changements à long terme du nombre de cellules CD dans une cohorte d’individus sélectionnés en fonction du maintien d’une charge virale indétectable ou faible. Au cours des premières études, nous n’avons trouvé aucun signe de plateau cellulaire CD , nous avons identifié tous les patients ayant maintenu une charge virale indétectable ou faible pendant au moins des années. Dans notre analyse primaire, nous nous sommes concentrés sur les résultats après dans une analyse secondaire Dans notre analyse secondaire, nous avons considéré toutes les données après l’initiation de la thérapie

Patients et méthodes

Patients Cinq cohortes de patients ont été utilisées pour former la cohorte. La cohorte Options de l’Université de Californie à San Francisco est composée d’individus provenant de la région de San Francisco avec une infection primaire au VIH suspectée ou confirmée ou une infection précoce au VIH. Étude sur les conséquences de la cohorte des inhibiteurs de la protéase La cohorte de la cohorte de la Western Union Reserve à Cleveland, en Ohio, comprend tous les patients qui reçoivent des soins dans les hôpitaux de la Case Western Reserve University La cohorte de l’Université de l’Alabama à Birmingham comprend La cohorte VIH de l’Université de Washington est la cohorte d’une étude observationnelle en cours qui a été lancée pour observer les patients recevant des soins à l’Université de Washington Harborview Medical Center HIV Clinic SeattleDe ces cohortes , nous avons sélectionné tous les patients qui ont initié leur sapin t régime HAART et suppression virale réalisée, définie comme ayant atteint au moins des taux plasmatiques d’ARN VIH consécutifs & lt; copies / mL dans les premières semaines de traitement et ayant maintenu ce degré de suppression virale & lt; copies / mL pendant au moins des années HAART a été défini comme un traitement par ⩾ médicaments antirétroviraux, y compris un inhibiteur de la protéase, un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse ou l’abacavir Les patients étaient exclus s’ils utilisaient l’hydroxyurée, l’IL-, l’IFN-α ou la ténofovir et didanosine, car ils sont connus pour affecter le nombre de cellules CD augmente Nous avons également exclu tout patient avec & gt; année de données manquantes au cours de la première période mensuelle Les patients qui ont modifié leur traitement HAART n’ont pas été censurés si les taux plasmatiques d’ARN VIH sont restés & lt; copies / analyse primaire de mLOur axée sur les résultats après la visite au mois Les observations après la base de référence de cette étude ont été censurées à tout moment lorsque le taux plasmatique d’ARN du VIH a augmenté à & gt; copies / ml après mois pour n’importe quelle raison ou lorsqu’un patient était connu pour avoir initié un traitement avec IFN-α, IL-, hydroxyurée, ou l’association ténofovir-didanosine. Les patients ont également été censurés lorsqu’ils ont été perdus de vue ou s’ils Nous avons utilisé la modélisation linéaire à effets mixtes pour examiner les changements longitudinaux dans la racine carrée du nombre de cellules CD. Nous avons également utilisé la régression linéaire à effets mixtes. pour déterminer l’association entre la racine carrée du nombre de cellules CD et les facteurs suivants: nombre de cellules CD de base, nombre de cellules CD à l’année, âge, coinfection du virus de l’hépatite C, nombre de cellules CD nadir, utilisation d’un inhibiteur de protéase boosté, année de l’initiation HAART, le calendrier de la réponse initiale à la thérapie, l’exposition des analogues nucléosidiques pré-HAART, et la proportion de visites avec des « blips » de la virémie détectables L’ampleur des blips a été évaluée en multipliant t Le niveau d’ARN du VIH-VIH dans le plasma & gt; Pour plus de clarté, les comptes de cellules CD ont été retransformés en échelle native dans le texte. En raison de la non-linéarité potentielle dans le temps, un modèle de régression de lissage spline a été ajusté aux données pour toujours. points Ce modèle flexible permet de placer des points de changement à des points temporels différents. Un modèle linéaire par morceaux avec un point de changement avant l’année a été déterminé pour avoir le meilleur ajustement Ce modèle n’a qu’un nœud avant l’année qui était linéaire avant et après Nous avons ensuite construit plusieurs modèles linéaires par morceaux avec des points de rupture à chaque année de HAART pour déterminer le changement de pente à chaque année de HAART. Le modèle a été implémenté en utilisant R, la méthode de Kaplan-Meier a été utilisée pour déterminer les effets compter à temps jusqu’à la récupération immunologique Quintiles ont été formés sur la base du nombre de cellules CD avant l’initiation de HAART Le point final primaire était le temps à la restauration immunologique, défini comme des comptes de cellules CD successives & gt; cellules / mm Les strates ont été comparées en utilisant le test du log-rank. Les analyses ont été effectuées en utilisant R, version, et SAS, version SAS Institute

Résultats

Caractéristiques du patient Un total de patients qui ont atteint et maintenu une charge virale & lt; L’âge médian au moment du début du traitement antirétroviral était de plusieurs années. Le nombre médian de lymphocytes CD avant l’instauration du traitement antirétroviral était de: cellules / mm intervalle interquartile [IQR ], – cellules / mm, et le taux médian d’ARN du VIH avant l’initiation HAART était log & gt; copies / mL IQR, – log & gt; copies / mL Le nombre de cellules CD médian par année de HAART était de cellules / mm IQR, – cellules / mm La majorité des patients sous HAART avec un régime à base d’inhibiteurs de protéase Environ un demi% de la cohorte était connue pour être naïf de traitement au moment de l’instauration du premier traitement antirétroviral HAART Douze pour cent de la population était séropositive pour le virus de l’hépatite C

Tableau View largeTélécharger les données démographiques et pré-HAART des patients ayant initié le traitement antirétroviral HAART et maintenu la suppression de la charge virale pendant au moins plusieurs moisTable View largeTélécharger les données démographiques et pré-HAART des patients ayant initié le traitement HAART et maintenu la suppression de la charge virale pendant au moins le suivi après l’instauration de la multithérapie a duré des années IQR, – années Quatre-vingt-un patients% ont eu un & gt; années de suppression virale médiée par HAART Il y avait une médiane d’observations par intervalle de personnes, – observations par personneRisque de ne pas atteindre un nombre normal de cellules CD après l’année de HAART Un total de patients% avait un nombre de cellules CD & lt; cellules / mm à l’année Parmi ces individus,% ont finalement eu une augmentation confirmée de leur nombre de cellules CD à & gt; cellules / mm, et le reste a eu des comptes de cellules CD constamment bas; De nombreux patients avaient un nombre de cellules CD qui est resté en dessous de ce seuil au cours des années d’observation, par exemple, les résultats de numération cellulaire CD chez tous les patients qui ont commencé un traitement avec un nombre de cellules CD & lt; cellules / mm et qui ont eu au moins des années de chiffre d’observation Comme prévu, le temps médian jusqu’à un nombre de cellules CD confirmé & gt; cellules / mm après année était significativement différente lorsque les patients ont été stratifiés par leur nombre de cellules CD à l’année P & lt; figure

Vue de la figure grandDownload slide Nombre de cellules CD périphériques chez les patients qui avaient maintenu la suppression virale pendant des années continues Seuls ceux qui avaient un nombre de cellules CD pré-thérapie & lt; les cellules / mm sont montrées n = Figure Voir grandDisque de téléchargementComptes de cellules CD périphériques chez les patients qui avaient maintenu la suppression virale pendant des années continues Seulement ceux qui avaient un nombre de cellules CD de préthérapie & lt; cellules / mm sont montrées n =

Vue de la figure grandDownload slideLe temps entre l’initiation de HAART et l’atteinte d’un nombre de cellules CD & gt; cellules / mm, estimées en utilisant les techniques de Kaplan-Meier. La cohorte a été sélectionnée sur la base de l’atteinte et du maintien d’une charge virale. copies / mL pour au moins les années Les patients ont été stratifiés sur la base de leur nombre de cellules CD à l’année avait un nombre de cellules CD & lt; cellules / mm, avait un nombre de cellules CD de – cellules / mm, et avait un nombre de cellules CD & gt; cellules / mm Temps écoulé entre le début du traitement HAART et l’obtention d’un nombre de cellules CD & gt; cellules / mm était significativement différent parmi les strates P & lt; , par le log-rank testFigure Voir grandDownload slideLe temps entre le début de HAART et la réalisation d’un nombre de cellules CD & gt; cellules / mm, estimées en utilisant les techniques de Kaplan-Meier. La cohorte a été sélectionnée sur la base de l’atteinte et du maintien d’une charge virale. copies / mL pour au moins les années Les patients ont été stratifiés sur la base de leur nombre de cellules CD à l’année avait un nombre de cellules CD & lt; cellules / mm, avait un nombre de cellules CD de – cellules / mm, et avait un nombre de cellules CD & gt; cellules / mm Temps écoulé entre le début du traitement HAART et l’obtention d’un nombre de cellules CD & gt; cellules / mm était significativement différent parmi les strates P & lt; , par le test du log-rankOnce les patients ont atteint un nombre normal de cellules CD, il est généralement resté normal Seuls les individus ont eu une augmentation confirmée de leur nombre de cellules CD à & gt; cellules / mm, suivi d’une diminution soutenue de & lt; cellules / mmCD nombre de pentes après année de HAART La variation moyenne globale du nombre de cellules CD après l’année était de cellules / mm par an% IC, – cellules / mm par an Le taux était plus élevé parmi ceux avec un nombre de cellules CD & lt; cellules / mm à la variation moyenne annuelle, cellules / mm par an; % IC, – cellules / mm par an qu’il était parmi ceux avec un nombre de cellules CD de – cellules / mm à changement moyen annuel, cellules / mm par an; % CI, – cellules / mm par an et parmi ceux avec un nombre de cellules CD & gt; cellules / mm à la variation moyenne annuelle, cellules / mm par an; % CI, – cellules / mm par an; P = En utilisant des modèles linéaires à effets mixtes, nous avons trouvé que ~% des individus avec un nombre de cellules CD & lt; cellules / mm à l’année et ~% des patients avec un nombre de cellules CD de – cellules / mm avait une pente de numération des CD qui n’était pas significativement différente de zéro après les résultats du dénombrement des cellules CD sur la base des caractéristiques de préthérapie Nous avons également analysé toutes les données -HAART baseline jusqu’à la fin de l’observation, bien qu’il faille souligner que la cohorte était conditionnée à l’obtention d’une suppression virale durable pour les premières années d’observation. Le changement médian du nombre de CD durant les premières années était comparable sur le CD pré-HAART. strates de comptage cellulaire, comme nous l’avons signalé ailleurs Le temps médian jusqu’à un nombre de cellules CD confirmé & gt; cellules / mm était différent parmi les strates de comptage de cellules CD pré-HAART P & lt ;, par le test de log-rank La durée médiane estimée de la ligne de base pré-HAART à l’atteinte d’un nombre de cellules CD normales était mois% CI, – mois, mois% CI, – mois, mois% CI, – mois, mois% IC, – mois et mois% CI, – mois dans ceux avec un nombre de cellules CD pré-thérapie de & gt; cellules / mm, – cellules / mm, – cellules / mm, – cellules / mm et & lt; cellules / mm, respectivement figure Bien que presque tous les patients% qui ont commencé HAART avec un nombre de cellules CD & gt; cellules / mm ont pu atteindre un nombre de cellules CD & gt; cellules / mm,% de patients ayant commencé un traitement HAART avec un nombre de cellules CD & lt; cellules / mm et% qui ont commencé HAART avec un nombre de cellules CD de – cellules / mm n’a pas atteint un nombre de cellules CD & gt; cellules / mm sur une période moyenne de suivi des années Beaucoup n’ont pas atteint ce niveau après des années de figure HAART

Vue de la figure grandDownload slideLe temps de l’initiation HAART à la réalisation d’un nombre de CD & gt; cellules / mm, estimées en utilisant les techniques de Kaplan-Meier Les patients ont été stratifiés sur la base de leur nombre de cellules CD avant l’initiation du traitement,,,, et les patients ont eu des numérations cellulaires CD de & lt ;, -, -, et & gt; cellules / mm, respectivement Le temps d’initiation HAART à la réalisation d’un nombre de cellules CD & gt; cellules / mm était significativement différent parmi les strates P & lt; , par le log-rank testFigure View largeTélécharger la diapositive Le temps de l’initiation HAART à la réalisation d’un nombre de CD & gt; cellules / mm, estimées en utilisant les techniques de Kaplan-Meier Les patients ont été stratifiés sur la base de leur nombre de cellules CD avant l’initiation du traitement,,,, et les patients ont eu des numérations cellulaires CD de & lt ;, -, -, et & gt; cellules / mm, respectivement Le temps d’initiation HAART à la réalisation d’un nombre de cellules CD & gt; cellules / mm était significativement différent parmi les strates P & lt; , par le test du log-rank

Vue de la figure grandDownload slideLe pourcentage de patients avec un nombre de cellules CD dans la plage normale & gt; cellules / mm au cours du temps, stratifiées par nombre de cellules CD avant l’initiation du traitement Les patients ont été censurés après l’année où les taux plasmatiques d’ARN du VIH ont augmenté à & gt; copies / mL pour quelque raison que ce soitFigure vue largeDownload slideLe pourcentage de patients avec un nombre de cellules CD dans la plage normale & gt; cellules / mm au cours du temps, stratifiées par nombre de cellules CD avant l’initiation du traitement Les patients ont été censurés après l’année où les taux plasmatiques d’ARN du VIH ont augmenté à & gt; Dans l’analyse à effets mixtes, nous avons constaté que la variation moyenne du nombre de cellules CD après des années d’observation était plus élevée chez les personnes ayant un nombre plus faible de cellules CD de prérithérapie nadir, ,,, et cellules / mm pour les patients avec un nombre de cellules CD pré-thérapie de & lt ;, -, -, – et & gt; cellules / mm, respectivement Nous avons également examiné d’autres facteurs qui pourraient être associés à des changements dans le nombre de cellules CD après l’année de traitement En analyse multivariée, l’âge était le seul facteur systématiquement associé à une augmentation du nombre de cellules CD; les patients plus jeunes avaient des augmentations plus importantes que les patients plus âgés. P = Co-infection par le virus de l’hépatite C, sexe et exposition aux analogues nucléosidiques antérieurs à HAART n’étaient pas statistiquement significatives. prédicteurs du nombre de cellules CD augmente pendant cette période. de la certitude concernant la virémie de faible niveau pour les résultats à long terme La proportion de visites pour lesquelles le virus était détectable était fortement associée aux changements du nombre de cellules CD avant l’année P & lt; Il n’y avait, cependant, aucune association après l’année P = Il y avait une tendance suggérant que la magnitude de la bille plutôt que la fréquence était importante, parce que les bips de plus grande amplitude étaient associés à des augmentations de CD moins robustes après l’année; P = Un total de patients présentait une virémie persistante de bas niveau définie comme ayant au moins% de toutes les charges virales après une année détectable, mais <& lt; copies / mL Le nombre médian de cellules CD pré-HAART chez ces patients était de cellules / mm IQR, - cellules / mm Au cours d'une période médiane de suivi des années IQR, - ans, de ces patients ont atteint un nombre normal de cellules CD

Discussion

La majorité des patients ayant une réponse virologique au traitement présentent une augmentation soutenue de leur nombre de cellules CD périphériques, la plupart des individus atteignant un nombre normal de cellules CD. Cependant, un nombre significatif d’individus n’atteint pas le résultat souhaité, même après des années. suppression virale médiée par le traitement Cela semble être particulièrement vrai chez les individus qui retardent le traitement jusqu’à ce que leur nombre de cellules CD périphériques diminue à & lt; cellules / mm, ce qui est généralement fait dans les régions riches en ressources et pauvres en ressources [,,] La plupart des rapports publiés se sont concentrés sur le changement moyen du nombre de cellules CD sur une période de – années. pas de clarté quant à savoir s’il existe un petit sous-groupe de personnes présentant un «échec» immunologique prolongé, qui pourrait être défini comme atteignant un plateau avant la normalisation du nombre de cellules CD. La situation peut être analogue aux réponses de charge virale. virologiquement, l’accent est inévitablement mis sur la faible proportion d’échecs plutôt que sur la réponse moyenne. L’observation la plus importante de notre étude actuelle est qu’il existe un sous-ensemble clair, quoique petit, d’individus qui ne connaissent pas la normalisation de leur cellule CD périphérique. compter après des années de traitement Le risque d’une réponse immunologique sous-optimale dépend du nombre de cellules CD préthérapeutiques, de l’âge et du On ne sait pas si les patients qui n’obtiennent pas de réponse immunologique connaîtront une normalisation de leur nombre de cellules CD au fil du temps, mais cela semble peu probable, car nous n’avons pas pu déceler de forte Le nombre de cellules CD après l’année parmi ceux qui n’avaient pas encore atteint un nombre normal de cellules CD Les mécanismes sous-jacents aux mauvais résultats immunologiques pendant le traitement ne sont pas clairs Dans le contexte d’une infection VIH non traitée, activation immunitaire – mesurée par coexpression de CD et HLA-DR sur T cellules-est un prédicteur fort et indépendant de la perte de cellules CD et la progression de la maladie Cela semble également être vrai dans le contexte d’un traitement efficace Autres facteurs, comme la dysfonction thymique , la perte de l’intégrité muqueuse intestinale , Des anomalies de la prolifération des lymphocytes T , des modifications irréversibles de l’infrastructure lymphoïde , et / ou une réplication virale persistante , peuvent être impliquées. La persistance de faibles taux de cellules CD au cours du traitement est en cours. Plusieurs limites de cette étude méritent d’être mentionnées. Premièrement, l’inclusion dans l’étude était limitée aux patients qui étaient capables de maintenir des niveaux d’ARN du VIH. copies / ml pendant des années; ainsi, la généralisation des résultats est limitée aux patients qui atteignent ce degré de suppression virale. Deuxièmement, le niveau de détection des tests de charge virale utilisés dans la pratique clinique a diminué au fil du temps, compliquant ainsi notre analyse des blips. le nombre de cellules augmente au cours des premières années de traitement que pendant le reste de la période d’étude peut refléter le fait que seul le niveau d’ARN du VIH blips de haut niveau, & gt; copies / mL étaient détectables pendant ce temps Troisièmement, nous avons utilisé une définition expansive pour la suppression virale, permettant aux patients de rester dans l’analyse si leurs taux plasmatiques d’ARN VIH sont restés & lt; En analyse multivariée, la fréquence des blips n’a pas eu d’impact sur les variations du nombre de cellules CD après l’année, bien que les caractéristiques de performance changeantes des tests de charge virale aient été sans effet sur la virémie intermittente. peut avoir influencé ces résultats. Seulement un petit nombre de patients présentaient une virémie persistante de bas niveau à chaque visite, et les résultats chez ces patients n’étaient pas sensiblement différents de ceux de la cohorte entière. Quatrièmement, de nombreux patients ont initié une thérapie avec un inhibiteur de protéase non n’est plus considéré comme la norme de soins Il est peu probable, cependant, que le type de régime utilisé ait un impact dramatique sur les résultats, car les patients ont été sélectionnés sur la base de la charge virale et le taux de virémie résiduelle parmi ceux indétectables les taux plasmatiques d’ARN du VIH ne varient pas selon le type de régime En conclusion, les patients qui retardent le traitement jusqu’à ce que leur nombre de cellules CD diminue à & lt; cellules / mm peuvent ne pas atteindre un nombre normal de cellules CD, même après & gt; des années de traitement efficace par ailleurs Un sous-ensemble clair d’individus qui n’atteignent pas un nombre normal de cellules CD par année présentent un plateau et peuvent ne pas être en mesure d’atteindre un nombre normal de CD sans autres interventions. Ces personnes restent probablement à risque de développer événements non liés au sida – problème que nous n’avons pas été en mesure d’aborder dans cette étude Selon le mécanisme de ces résultats immunologiques sous-optimaux, de nouvelles approches thérapeutiques à base immunitaire pourraient être nécessaires pour restaurer l’immunocompétence chez ces personnes

Remerciements

Soutien financier Centres de recherche sur le SIDA CFAR à l’Université de Californie, San Francisco UCSF; AI et MH, Université d’Alabama à Birmingham AI, et Case Western Reserve University CFAR AI-; Réseau de systèmes cliniques intégrés AI; l’Institut clinique et translationnel UCSF UL RR-; Institut national des allergies et des maladies infectieuses AI et AI; et le Fonds Mary Fisher CARE Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: aucun conflit