Résultats cliniques des patients estoniens atteints de tuberculose primaire multirésistante versus tuberculose pharmacosensibles

Les résultats cliniques chez les patients atteints de tuberculose multirésistante MDR primaire et de tuberculose pansusceptible ont été comparés Les patients atteints de tuberculose multirésistante étaient plus susceptibles que ceux atteints de tuberculose pansensible d’avoir des échecs thérapeutiques ratio, % d’intervalle de confiance [IC], après ajustement pour des problèmes médicaux et des semaines de traitement efficace, souvent avec des médicaments de deuxième ligne Dix patients atteints de tuberculose multirésistante et% atteints de tuberculose sensible sont décédés de tuberculose P = TMR risque hémorragique [HR],; % CI, -, nombre de problèmes médicaux HR,; % IC, -, et sexe masculin HR,; % CI, – étaient associés à des décès dus à la tuberculose en analyse multivariée Les résultats du test du virus de l’immunodéficience humaine étaient négatifs pour tous les patients testés Ces résultats soulignent le besoin urgent d’une attention accrue à la prévention et au traitement de la tuberculose multirésistante

La résistance de Mycobacterium tuberculosis aux médicaments antituberculeux a été d’abord documentée peu de temps après l’initiation de la streptomycine dans le s ; cette résistance apparaît de plus en plus fréquemment dans le monde Le nombre élevé de foyers de tuberculose multirésistante aux antibiotiques , qui est définie comme une tuberculose due à des souches M tuberculosis résistantes, au moins, à l’isoniazide et à la rifampicine Un résumé des enquêtes sur la pharmacorésistance antituberculeuse menées dans les pays a montré que la résistance de M tuberculosis aux médicaments antimycobactériens ou plus est commune et que la prévalence de la tuberculose multirésistante acquise par tuberculose multirésistante chez les patients qui ont reçu & lt; mois de traitement antituberculeux antérieur et tuberculose primaire MDR tuberculose MDR chez ceux qui ont reçu & lt; Le nombre de traitements antituberculeux antérieurs a varié significativement selon les pays Ce projet de surveillance mondiale a identifié l’Estonie comme l’un des «points chauds» d’une prévalence élevée de tuberculose multirésistante Les toxicités et les coûts associés au traitement de la tuberculose multirésistante sont supérieurs à ceux Mitchison et Nunn ont découvert que les souches initialement résistantes à la rifampicine seule étaient associées à la tuberculose pharmacorésistante, mais que l’effet de la multirésistance sur la guérison, la rechute et la survie des patients atteints de tuberculose primaire des taux plus élevés d’échec thérapeutique et de taux de rechute que les souches sensibles aux médicaments ou les souches présentant d’autres profils de résistance aux médicaments; cependant, aucun des patients de leur étude n’était infecté par des souches MDR M tuberculosis. Les épidémies de tuberculose multirésistante chez les patients principalement infectés par le VIH ont été associées à des taux de mortalité très élevés% -% [,, -] En revanche, peu d’études ont montré Goble et al ont passé en revue les cycles cliniques des patients qui ont été orientés vers un traitement contre la tuberculose multirésistante acquise et qui, par conséquent, étaient peu susceptibles d’avoir été infectés par la tuberculose multirésistante. VIH Pour ces personnes, la durée médiane de la tuberculose était de plusieurs années et elles avaient déjà reçu une médiane de médicaments antituberculeux; % ont été guéris et sont restés indemnes de la maladie pour un suivi moyen de mois, et un taux de mortalité en% attribuable à la tuberculose a été démontré Telzak et al ont décrit les réponses thérapeutiques des patients séronégatifs atteints de tuberculose multirésistante; En Estonie, une population de la nation balte, un million de personnes ayant accédé à l’indépendance par rapport à l’ex-Union soviétique, les taux d’infection par la tuberculose primaire et la tuberculose multirésistante ont augmenté . période où cette étude a été menée, le traitement a été très rarement observé directement; Les médicaments de deuxième intention, notamment l’amikacine, la kanamycine, la ciprofloxacine, la cyclosérine et l’acide para-aminosalicylique, ont été utilisés pour traiter la tuberculose multirésistante. Les médecins employés par le secteur privé et les médecins employés par le gouvernement traitaient des patients tuberculeux, quelle que soit leur sensibilité. Un programme de lutte antituberculeuse n’existait pas pendant la période d’étude, bien qu’un registre de tuberculose ait été maintenu et que des médicaments antituberculeux aient été fournis gratuitement. Des cas de tuberculose ont été signalés en Estonie. Parmi les isolats testés pour la pharmacosensibilité, considérant que% des patients ayant déjà reçu une tuberculose tuberculeuse étaient atteints de tuberculose multirésistante In, des cas de tuberculose ont été signalés et% de nouveaux patients avec des résultats de culture positifs et% de patients précédemment traités atteints de tuberculose multirésistante; Des cas de tuberculose ont été signalés, et% de nouveaux patients tuberculeux et% de patients précédemment traités ont eu des données non publiées sur la tuberculose multirésistante. L’Estonie a bénéficié jusqu’ici d’un faible taux d’infection VIH. Seules les personnes séropositives et les patients infectés par le VIH et la tuberculose Danilovitsch M, communication personnelle Nous présentons les résultats de patients inclus dans une étude de cohorte rétrospective menée en Estonie qui a examiné le traitement et les résultats cliniques des patients atteints de tuberculose primaire MDR par rapport à ceux des nouveaux patients atteints de tuberculose Il s’agit du premier rapport publié sur les résultats cliniques de patients atteints de tuberculose primitive à MDR dans un contexte de faible prévalence du VIH, pour lequel une thérapie de courte durée directement observée n’a pas encore été systématiquement mise en œuvre. Cette information est importante pour le développement de stratégies améliorées. traitement des patients atteints de tuberculose MDR s et pour la priorisation des dépenses de santé publique

Méthodes

Les patients tuberculeux transgéniques étaient des patients qui avaient des isolats de M tuberculosis entièrement sensibles à tous les médicaments testés: isoniazide, rifampicine, streptomycine et éthambutol. Patients atteints de tuberculose multirésistante et de tuberculose résistante à la rifampicine. avec tuberculose pansensible ont été appariés: les uns avec les autres selon l’enregistrement mensuel dans le mois de l’autre et la région Tallinn ou Tartu d’enregistrement, pour contrôler les différences non mesurées dans les différentes pratiques de traitement Les patients qui ont eu MDR et ceux qui ont eu tuberculose pansensibles , parce que nous voulions évaluer le sexe du patient comme un facteur de risque potentiel de tuberculose multirésistante Le rapport entre les patients éligibles atteints de tuberculose multirésistante et ceux atteints de tuberculose pansensible était: les patients atteints de tuberculose pansensible ont été regroupés en fonction du mois et de la région d’enregistrement, et un patient présentant une tuberculose pansensible a été sélectionné au hasard pour chaque patient atteint de tuberculose multirésistante. Nous avons examiné les dossiers hospitaliers et ambulatoires de tous les patients sélectionnés en janvier. Les données recueillies ont porté sur les facteurs de risque potentiels d’infection tuberculeuse et de maladie, les médicaments et la durée du traitement, l’observance du traitement par le patient, le résultat de la réponse au traitement sur le plan clinique, microbiologique, et radiographique, et des facteurs médicaux autres que la tuberculose qui pourraient affecter les résultats cliniques Des informations supplémentaires concernant la date et la cause du décès ont été extraites des registres de décès de l’Office central des statistiques d’Estonie La tuberculose était considérée comme la cause probable de décès. Aucun des patients n’a eu d’examen post-mortem Les radiographies thoraciques de suivi ont été obtenues à une médiane de mois après la radiographie du thorax avant le traitement en% des patients. Le suivi était considéré comme débutant à la date d’inscription au registre de la tuberculose et était considéré comme prenant fin au moment du décès, de la perte de suivi ou du mois de janvier, selon le cas. La durée du traitement a été considérée comme le nombre de mois pendant lesquels le patient a continué à consulter les professionnels de la santé, à recevoir des médicaments antituberculeux et à déclarer lui-même l’observance des médicaments antituberculeux. La tuberculose et la maladie pulmonaire, soit comme l’échec d’un patient à revenir pour une prescription pour recevoir des médicaments antituberculeux pendant ⩾ mois ou comme une interruption connue du traitement de ⩾ mois Cure aurait eu lieu chez des patients ayant ⩾ un frottis d’expectoration négatif aux bacilles acido-alcoolo-résistants à la fin de l’antibiothérapie prescrite ; L’échec du traitement a été défini comme un résultat positif après ⩾ mois de traitement chez les patients ayant une tuberculose pansusceptible ou après ⩾ mois de traitement potentiellement efficace chez les patients atteints de tuberculose multirésistante. La mort due à la tuberculose a également été considérée comme un traitement. échec Un traitement potentiellement efficace a été défini comme un traitement par des médicaments antituberculeux to auxquels l’isolat M tuberculosis d’un patient était sensible sur la base des résultats des tests de sensibilité à l’isoniazide, à la rifampicine, à la streptomycine et à l’éthambutol; Pour les patients atteints de tuberculose multirésistante, un traitement potentiellement efficace a été défini comme l’utilisation d’au moins des médicaments de deuxième intention pour lesquels les tests de sensibilité n’étaient pas systématiquement disponibles. Si l’isolat MDR était sensible à la streptomycine ou à l’éthambutol. Le traitement a également été défini comme étant potentiellement efficace. Les variables continues ont été comparées à l’aide du test de l’échantillon de Wilcoxon Variables associées à l’échec du traitement P & lt; Les variables colinéaires, telles que l’âge du patient, ont été exclues des modèles finaux. Les OR associés, les OR multivariables, les IC% et les valeurs de Mantel-Haenszel P sont présentés Kaplan-Meier des courbes de survie et des analyses de survie utilisant des modèles de risque proportionnel de Cox univariable et multivariable ont été réalisées; Le temps de survie a été calculé, en jours, du premier jour du traitement antituberculeux à la date du décès ou, pour ceux qui vivaient, à la date du prélèvement en janvier. Les patients décédés d’autres causes que la tuberculose ont été censurés à leur date de décès. les analyses ont été faites avec l’utilisation du logiciel SAS SAS Institute

Résultats

Après l’examen de toutes les données du registre et de la tuberculose, les patients atteints d’une tuberculose primaire possible ont été identifiés, comparés au seul registre de la tuberculose. Parmi ces patients, aucune ne répondait à la définition de tuberculose primaire, principalement parce qu’ils recevaient traitement d’au moins un mois avant le premier isolement de MDR M tuberculose Un autre patient avait des isolats avec seulement résistance intermédiaire à l’isoniazide ou avec susceptibilité à la rifampine Quatre patients avaient une tuberculose pleurale seulement Un de ces patients serait mort de tuberculose, défaillant, toujours testé positif par frottis pour Des bacilles acido-résistants étaient sous traitement antituberculeux au moment de l’étude et sont morts de causes non tuberculeuses. Parmi les patients éligibles atteints de tuberculose multirésistante,% ont été inclus dans l’étude. Les patients éligibles atteints de tuberculose multirésistante n’ont pas pu être localisés. , et leur dossier médical n’a pas pu être trouvé ; aucun d’entre eux ne figurait dans les dossiers de décès de l’Office central des statistiques. Quarante-six patients admissibles appariés qui avaient une tuberculose pansusceptible ont été sélectionnés au hasard; les tableaux ne pouvaient pas être trouvés seulement pour% de ces patients originaux, et d’autres patients qui avaient une tuberculose pansusceptible et qui étaient appariés avec les patients tuberculeux MDR correspondants ont été sélectionnés au hasard. Dix-huit patients atteints de tuberculose MDR et de tuberculose pansusceptible ont été localisés, et ils ont tous terminé les entrevues; ces interviews n’ont pas ajouté de manière significative aux informations recueillies auprès d’autres sources. Le temps de suivi médian pour les patients atteints de MDR et de tuberculose pansusceptible était de et mois, respectivement P =; plage, & lt; Les données démographiques et cliniques pour les paires de patients atteints de tuberculose multirésistante et de tuberculose pansusceptible sont résumées dans le tableau La majorité des patients dans les deux groupes étaient de sexe masculin, de mois en mois, avec date de décès ou retard de traitement. P = La tranche d’âge était de l’âge médian, le nombre médian de problèmes de santé non tuberculeuse, la proportion de patients qui buvaient de l’alcool lourd, le taux de frottis positifs pour les acido-alcoolo-résistants les bacilles avant traitement, et la durée des symptômes avant que l’attention médicale ne soit recherchée ne diffèrent pas significativement entre les patients atteints de tuberculose multirésistante et ceux atteints de tuberculose pansusceptible tous P & gt; Les patients atteints de tuberculose multirésistante avaient un plus grand nombre d’hospitalisations antérieures P = mais étaient moins susceptibles d’avoir une cavitation sur leur radiographie pulmonaire avant traitement que les patients ayant une tuberculose pansusceptible Cinquante-cinq patients atteints de tuberculose multirésistante et de tuberculose pansusceptible ont subi un test de dépistage du VIH. tous ont eu des résultats négatifs

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques cliniques de démographie et de prétraitement des patients en Estonie avec MDR multirésistante ou tuberculose pansusceptibleTable View largeTélécharger la diapositiveDémographique et prétraitement des caractéristiques cliniques des patients en Estonie avec MDR multirésistante ou tuberculose pansusceptibleLes caractéristiques de traitement et les résultats des patients sont résumés dans le tableau La grande majorité des patients dans les deux groupes ont été hospitalisés pour commencer le traitement, et la durée de l’hospitalisation initiale et le nombre de médicaments commencés au moment du diagnostic ne différaient pas entre les groupes Les deux groupes de patients ont reçu un traitement pendant un mois et des mois similaires , mais les patients atteints de tuberculose pansusceptible étaient plus susceptibles que les patients atteints de tuberculose multirésistante d’être traités plus longtemps avec au moins des médicaments auxquels leur isolat était sensible P = Une médiane de semaines écoulées avant les patients atteints de tuberculose multirésistante a commencé un traitement avec au moins des médicaments de deuxième intention, alors que tous les patients atteints de tuberculose pansusceptible ont commencé un traitement efficace au moment du diagnostic P & lt; un patient atteint de tuberculose pansusceptible et de tuberculose multirésistante a été opéré du poumon pour soigner sa tuberculose P = De même proportions élevées des deux groupes ont quitté l’hôpital contre avis médical% des patients atteints de tuberculose multirésistante contre% de patients tuberculeux pansusceptibles; P = ou par défaut pendant le traitement% de MDR vs% de pansusceptible; P = Le nombre médian d’hospitalisations après un diagnostic de tuberculose n’a pas différé entre les patients atteints de tuberculose multirésistante ou ceux atteints de tuberculose pansusceptible.

Tableau View largeTéléchargement slideCaractéristiques du traitement et résultats cliniques des patients atteints de multirésistante ou de tuberculose pansusceptibleTable View largeTéléchargement slideCaractéristiques du traitement et résultats cliniques des patients atteints de multirésistante ou de tuberculose pansusceptiblePour ce qui concerne l’échec du traitement des patients atteints de tuberculose multirésistante traités par ⩾ médicaments de deuxième intention pendant ⩾ mois et qui ont eu des cultures d’échantillons d’expectorations après des mois,% encore testés positifs par culture pour M tuberculose; Parmi les patients atteints de tuberculose pansusceptible qui ont reçu au moins des mois de traitement et qui ont eu des cultures de suivi d’échantillons d’expectorations, seulement% avaient encore des expectorations qui ont été testées positives par culture après des mois et sont mortes de tuberculose taux d’échec thérapeutique inégalé chez les patients atteints de tuberculose multirésistante par rapport à ceux atteints de tuberculose pansusceptible; % CI, -; P & lt; Trois patients atteints de tuberculose multirésistante et aucun patient atteint de tuberculose pansusceptible ont interrompu leur traitement antituberculeux alors que leur échantillon d’expectoration était encore positif pour les bacilles acido-résistants. P = Quarante et un patients atteints de tuberculose multirésistante et% atteints de tuberculose pansusceptible. Dix-neuf pour cent des patients atteints de tuberculose multirésistante et% de tuberculose pansusceptible présentaient une cavitation sur les radiographies pulmonaires de suivi P =, et la présentation sur les radiographies thoraciques de suivi a été décrite comme pire chez% des patients atteints de tuberculose MDR et% de patients ayant une tuberculose pansusceptible P & lt; Treize patients atteints de tuberculose MDR% et des patients atteints de tuberculose pansusceptible% sont décédés au cours de la période de traitement concordante; % CI, -; P = Dix patients atteints de tuberculose MDR% et de tuberculose pansusceptible% sont décédés de la tuberculose P & lt; Parmi les patients qui sont décédés de causes autres que la tuberculose, ont eu un infarctus du myocarde, se sont noyés et sont morts après un accident vasculaire cérébral Figure montre les courbes de survie de Kaplan-Meier des décès dus à la tuberculose

Figure View largeTélécharger les courbes de survie de KAplan-Meier des décès dus à la tuberculose TB chez les patients atteints de TB multirésistante aux médicaments et chez les patients atteints de tuberculose pansusceptible View largeTélécharger DiapositiveKaplan-Meier courbes de survie des décès dus à la tuberculose TB chez les patients atteints de TB multirésistante et chez les patients avec l’analyse multivariable pansusceptible TBIn, notre modèle final examinant l’échec du traitement incluait l’état de sensibilité au médicament, le nombre de problèmes médicaux non tuberculeux et le nombre de semaines de traitement potentiellement efficace. La tuberculose multirésistante était le seul facteur associé à l’échec du traitement. % CI, -; P = nombre de semaines de traitement potentiellement efficace P = et nombre d’autres problèmes médicaux P = n’étaient pas associés à la guérison ou à l’échec du traitementNotre modèle d’analyse de survie multivariée qui examinait les facteurs de risque de décès dus à la tuberculose comprenait la pharmacosensibilité, le nombre de problèmes médicaux non tuberculeux, et le sexe Les patients atteints de tuberculose multirésistante étaient plus susceptibles de mourir de tuberculose que les patients présentant un risque de tuberculose instable; % CI, -; P = Une augmentation du nombre de problèmes de santé liés à la non-tuberculose. % CI, -; P & lt; et le taux de risque sexuel masculin,; % CI, -; Parmi les patients décédés de la tuberculose,% étaient des hommes, les femmes décédées de la tuberculose avaient toutes les deux une tuberculose multirésistante. Parmi les patients atteints de tuberculose multirésistante, le nombre de semaines précédant le début d’un traitement potentiellement efficace ne diffèrent pas entre ceux qui sont morts et ceux qui ne sont pas morts semaines vs semaines; P =, ni le taux de traitement par défaut% vs%; P = La durée médiane de survie des patients décédés de la tuberculose était de plusieurs mois chez ceux atteints de tuberculose multirésistante et de plusieurs mois chez ceux atteints de tuberculose pansusceptible.

Discussion

Ce sont les premières données publiées concernant les résultats cliniques des patients atteints de tuberculose primaire MDR dans un contexte de très faible prévalence du VIH. Ils suggèrent que les patients VIH-négatifs avec tuberculose primaire MDR sont significativement plus susceptibles d’avoir un échec thérapeutique et de mourir de tuberculose que les patients. avec tuberculose pansusceptible Les patients atteints de tuberculose multirésistante et de tuberculose pansusceptible ne différaient pas en ce qui concerne l’âge, le nombre de problèmes médicaux, les antécédents d’abus d’alcool ou l’état clinique avant le traitement; en fait, les patients atteints de tuberculose pansusceptible présentaient une tuberculose pulmonaire plus avancée au moment du diagnostic que ceux atteints de tuberculose multirésistante. De plus, des proportions similaires de patients atteints de tuberculose résistante aux MDR ou aux médicaments ont abandonné le traitement ou quitté le traitement. l’hôpital contre avis médical Il n’y avait donc aucune preuve que les résultats cliniques défavorables chez les patients atteints de tuberculose MDR étaient dus à une maladie sous-jacente plus sévère ou à une plus mauvaise observance du traitement antituberculeux, bien que cette dernière ne puisse être exclue. les pays disposant de ressources financières ou de laboratoire limitent les tests de sensibilité aux médicaments de la tuberculose à des fins autres que la surveillance. Des tests de sensibilité aux médicaments sont toutefois effectués en Estonie sur des isolats de tous les patients tuberculeux M tuberculosis et un traitement antituberculeux de deuxième intention est initié. pour les personnes atteintes de MD R tuberculosis Dans notre étude, bien que le pourcentage de patients atteints de tuberculose multirésistante ait été traité avec des médicaments de deuxième ligne après que la sensibilité aux médicaments de leurs isolats M tuberculosis ait été établie, les résultats cliniques étaient plus mauvais chez ces patients que chez ceux atteints de tuberculose pharmacosensible. à l’efficacité inférieure des médicaments antituberculeux de deuxième ligne par rapport à la thérapie de première intention standard; la résistance primaire des isolats de la tuberculose multirésistante aux médicaments de deuxième intention et l’absence de tests de sensibilité pour les médicaments de deuxième intention pour guider la thérapie; le délai médian entre le diagnostic et l’initiation des médicaments de deuxième intention chez les patients atteints de tuberculose multirésistante; le traitement de patients non-conformes sans traitement directement observé; ou une susceptibilité génétiquement déterminée à une maladie plus grave chez les hôtes atteints de tuberculose primaire MDR M qui, chez la plupart des personnes, ont moins tendance à provoquer une tuberculose après infection que les souches pansusceptibles . Selon nos données, les retards de traitement sont moins susceptibles d’avoir contribué à un résultat indésirable: les patients atteints de tuberculose multirésistante qui sont décédés n’ont pas attendu beaucoup plus longtemps pour commencer un traitement potentiellement efficace que les patients atteints de tuberculose multirésistante. Les patients atteints de tuberculose multirésistante qui ont survécuNotre étude avait des limites Sept% des patients éligibles n’ont pas été inclus dans l’étude Aucun de ces patients n’a été trouvé dans les registres de décès de l’Office central des statistiques. ces patients ne sont pas décrits ici parce qu’ils n’étaient pas représentatifs de les patients qui ont eu la tuberculose MDR; par conséquent, il est impossible de déterminer avec certitude si les patients recevaient un traitement potentiellement efficace avec des agents de deuxième ligne. Ces données sont théoriquement applicables à tout contexte de faible prévalence du VIH et de tuberculose primaire, en particulier dans les pays ayant accès à des Thérapie de ligne mais sans la capacité d’observer directement la thérapie On a généralement cru que la mortalité élevée associée à la tuberculose multirésistante est principalement associée à la co-infection par le VIH [,, -]; Dans cette étude, le taux de mortalité en% chez les patients atteints de tuberculose multirésistante est certainement inférieur aux taux de% -% notés précédemment chez les patients infectés par le VIH atteints de tuberculose multirésistante; ce taux est néanmoins alarmant Nos données montrent également que parmi les patients atteints de tuberculose multirésistante qui résident dans un contexte de très faible prévalence du VIH et qui ne meurent pas de tuberculose,% ont encore des résultats positifs après des mois de traitement avec au moins les médicaments en ligne, et même ceux qui meurent de tuberculose multirésistante survivent pendant une période médiane de plusieurs mois après le diagnostic; En résumé, ces données montrent que les taux d’échec du traitement et de décès sont plus élevés chez les patients atteints de tuberculose primaire que chez ceux atteints de tuberculose pharmacosensible, même dans un contexte de tuberculose multirésistante. faible prévalence du VIH dans laquelle les médicaments de deuxième intention sont utilisés Ces résultats devraient attirer l’attention sur la prévention et le traitement de la tuberculose multirésistante