ROR γ t Les modulateurs sont potentiellement utiles pour le traitement des maladies inflammatoires à médiation immunitaire

Titre: Modulateurs de quinoléinyle liés au méthylène de ROR-Gamma – Numéro de la demande de brevet: WO 2014/062658 Date de publication: 24 avril 2014Priorité: US 61/714 419Priorité Date: 16 octobre 2012US 61 / 725,528   13 novembre 2012US 61 / 782,257   14 mars 2013Inventors: Leonard, KA; Barbay, K .; Edwards, J. P .; Kreutter, K dorsal. D .; Kummer, D. A .; Maharoof, U .; Nishimura, R .; Urbanski, M .; Venkatesan, H .; Wang, A .; Wolin, R.L .; Woods, C. R .; Pierce, J .; Goldberg, S .; Fourie, A .; Xue, X.Assignataire: Janssen Pharmaceutica NV; Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse (BE) Maladie: Maladies inflammatoires à médiation immunitaire Cible biologique: Récepteur nucléaire apparenté à l’acide rétinoïque gamma (ROR γ t) Résumé: L’invention dans cette demande de brevet concerne des dérivés de quinoléine représentés généralement par formule (I), qui sont des modulateurs du récepteur nucléaire ROR et peuvent être utiles dans la prévention et / ou le traitement de maladies inflammatoires à médiation immunitaire. Les cellules T auxiliaires de type 17 (Th17) sont un sous-ensemble de lymphocytes T CD4 +. . Ils produisent les cytokines IL17A, IL17F, IL-21 et IL-22 qui stimulent les cellules tissulaires pour favoriser le recrutement des granulocytes et produire des chimiokines inflammatoires, des cytokines et des métalloprotéases. Les cellules Th17 ont été impliquées dans la pathogenèse de plusieurs maladies auto-immunes telles que l’arthrite induite par le collagène (CIA) et l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE). Des niveaux élevés d’IL17, la principale cytokine produite par les cellules Th17, sont exprimés dans plusieurs maladies allergiques et auto-immunes. Le récepteur nucléaire apparenté à l’acide rétinoïque gamma (ROR) est un récepteur nucléaire qui est exprimé dans les cellules du système immunitaire et fonctionne comme un facteur de transcription clé dans la différenciation des cellules Thl7. Des études ont montré que les souris déficientes en ROR sont saines mais présentent une différenciation cellulaire Th17 altérée in vitro, une population de cellules Th17 significativement réduite in vivo et une sensibilité réduite à l’EAE.IL-23 est une cytokine nécessaire à la survie des cellules Thl7. Les souris déficientes en IL-23 ne produisent pas de cellules Thl7 et sont résistantes à l’EAE, à la CIA et à la maladie intestinale inflammatoire (IBD). Des études génétiques ont révélé un lien entre les polymorphismes des gènes des récepteurs de surface cellulaire Th17, IL-23R, et CCR6 et la susceptibilité aux MICI, la sclérose en plaques (SEP), la polyarthrite rhumatoïde (PR) et le psoriasis.Le monoclonal anti-p40 anticorps Ustekinumab (Stelara) qui bloque l’IL-12 et l’IL-23 a été approuvé pour le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez les patients adultes. Des études cliniques sur des anticorps monoclonaux ciblant l’IL-23 et inhibant sélectivement le sous-groupe Th17 sont actuellement en cours pour le traitement du psoriasis. Des résultats cliniques récents de phase II utilisant à la fois des anticorps thérapeutiques anti-IL-l 7 et anti-IL-17 ont démontré une bonne efficacité chez les patients atteints de psoriasis chronique, tandis que les anticorps anti-IL-17 ont produit des résultats significatifs prometteurs chez les patients polyarthrite rhumatoïde et l’uvéite.Les données accumulées soulignent l’importance de l’inhibition de la voie Th17 en tant que cible clinique viable pour le traitement des maladies inflammatoires à médiation immunitaire. Inhibition de Th17 par l’utilisation de composés avec des activités de modulation ROR est une approche prometteuse et potentiellement bénéfique qui peut fournir un traitement efficace pour ces maladies immunitaires.Classes de composés importants: Structures clés: Les inventeurs ont rapporté les structures de 97 composés de formule (JE); plusieurs des composés ont été résolus en énantiomères, mais la stéréochimie absolue des énantiomères n’a pas été rapportée.Les composés 1, 9, 72B et 79C sont des exemples représentatifs: Dosage biologique: Les inventeurs ont décrit les dosages biologiques suivants pour évaluer les composés de l’invention: Essai Biologique In VitroThermoFluor AssayROR &#x003b3, t Test ThermoFluor ConstructCell Blological DataROR γ Reporter AssayHuman Th17 Assay Données Biologiques: Des données biologiques ont été rapportées pour tous les 97 exemples de formule (I). Certaines données représentatives des dosages sont listées pour les exemples représentatifs dans le tableau suivant: Articles de revue récents: Singh B .; Schwartz J. A .; Sandrock C .; Bellemore S .; Nikoopour E.Indian J. Med. Res. 2013, 138 (5), 591 et # x02013; 594. [PubMed] Wang X .; Mac.; Wu J .; Zhu J.J. Neurosci. Res. 2013, 91 (7), 871 et # x02013; 881. [PubMed] Voir dans une fenêtre séparéeNotesLes auteurs ne déclarent aucun intérêt financier concurrent.