Un essai prospectif randomisé examinant l’efficacité et l’innocuité de la clarithromycine en association avec l’éthambutol, la rifabutine ou les deux pour le traitement du syndrome de Mycobacterium avium disséminé chez les personnes atteintes du syndrome

Cet essai clinique multicentrique, randomisé et en phase ouverte a comparé l’innocuité et l’efficacité des schémas d’association contenant de la clarithromycine pour le traitement de la MAC disséminée de Mycobacterium avium MAC chez les personnes atteintes du syndrome d’immunodéficience acquise. Après des semaines de traitement, la proportion de sujets ayant une réponse microbiologique complète n’était pas statistiquement significative entre les groupes de traitement: la proportion était de% dans le groupe EC, Groupe CR, et% dans le groupe CER P = La proportion de patients avec des réponses complètes ou partielles qui ont connu une rechute en recevant un CR% était significativement plus élevée que celle des patients recevant CER%; P = et marginalement plus élevé que celui des patients recevant CE%; P = Les sujets du groupe CER avaient une survie améliorée, comparé au taux de hasard du groupe CE [HR]; % intervalle de confiance [CI], – et le groupe CR HR,; % CI, –

Maladie disséminée due au complexe de Mycobacterium avium La MAC a été l’une des infections opportunistes graves les plus courantes chez les personnes infectées par le VIH et immunosuppression avancée Depuis, l’incidence de la MAC a considérablement diminué, à environ – cas / patients-années Cependant, les personnes infectées par le VIH qui présentent une immunosuppression avancée et qui ne reçoivent pas de traitement antirétroviral ou qui sont incapables de le tolérer continuent de développer des MAC disséminées. au moins des médicaments antimycobactériens actifs contre la MAC devraient être utilisés pour réduire le risque que la résistance aux antibiotiques se développe La clarithromycine ou l’azithromycine est recommandée comme premier agent; Pour les cas graves, certains suggèrent d’ajouter de la rifabutine, de la ciprofloxacine, de l’amikacine ou un autre médicament antimycobactérien Dans des études antérieures, le traitement à base de macrolides de MAC disséminée a entraîné une amélioration des symptômes, une clairance de Bien que les macrolides soient reconnus comme étant les plus actifs des médicaments disponibles pour le traitement de la MAC, plusieurs questions importantes demeurent en ce qui concerne la définition d’un traitement optimal. évaluer la contribution d’un seul médicament supplémentaire par rapport aux médicaments à des schémas d’association contenant des macrolides en fonction du taux de rechute, de l’émergence de la résistance et de la survie Cette étude a été réalisée pour comparer la contribution de l’éthambutol, de la rifabutine ou des deux. pour le traitement de la MAC disséminée chez les personnes atteintes du SIDA

Méthodes

e tous les jours; Après que les inhibiteurs de la protéase IP soient devenus disponibles, le protocole a été modifié pour réduire les doses de rifabutine à mg / jour pour les sujets recevant l’indinavir ou le nelfinavir et à mg tous les deux jours pour les patients recevant de l’indinavir ou du nelfinavir. les sujets recevant du ritonavir ont été évalués pour les symptômes de la maladie MAC, les événements indésirables et l’observance des schémas thérapeutiques, et un échantillon de sang pour culture pour MAC a été obtenu au départ; à semaines,,,,, et; Ensuite, un examen physique ciblé a été effectué au départ, à des semaines et toutes les semaines. Si un sujet présentait des symptômes d’infection à MAC entre les visites prévues, des échantillons de sang ont été prélevés et cultivés. , le traitement de l’étude a été interrompu et le meilleur traitement de sauvetage disponible a été offert par le fournisseur de soins primaires du patient. Test sanguin et de susceptibilité mycobactérienne Le sang périphérique a été prélevé dans des tubes contenant du sulfate de polyanetholium sodique Vacutainer; Becton Dickinson et expédié pendant la nuit à un laboratoire central Laboratoire de référence sur les mycobactéries non tuberculeuses, Hôpital pour enfants, Los Angeles Des échantillons de sang ont été cultivés pour MAC en utilisant une méthode radiométrique Bactec TB System; Les tests de sensibilité à la clarithromycine, à l’éthambutol et à la rifabutine ont été réalisés en utilisant des dosages radiométriques dans du bouillon Bactec B des CMI d’au moins, et μg / mL ont été utilisés. Les critères primaires de l’étude étaient la réponse microbiologique complète par semaine et la réponse microbiologique et clinique complète par semaine définie comme l’obtention d’une réponse microbiologique complète par semaine et restante vivante et afébrile. Une réponse microbiologique partielle a été définie comme étant soit une hémoculture unique pour MAC sans signe de rechute, soit des cultures consécutives montrant des diminutions du nombre des unités formant des colonies de MAC, comparer L’échec du traitement a été défini comme l’absence de réponse complète ou partielle au cours d’une semaine donnée ou de décès, la maladie MAC étant considérée comme la cause principale ou contributive. La rechute a été définie comme suit: une seule hémoculture positive pour MAC avec ⩾ log cfu / mL après une réponse complète ou partielle ou des augmentations consécutives d’au moins log cfu / mL, par rapport à la semaine où une réponse partielle a été trouvée Réponse indéniable chez les sujets dont des échantillons supplémentaires ont été obtenus pour la culture au cours d’une semaine donnée et qui ne sont pas morts à la suite d’une maladie MAC; On a considéré que ces sujets avaient eu un échec thérapeutique dans les analyses en intention de traiter. Les critères d’évaluation secondaires comprenaient la réduction du taux de bactériémie MAC, la distribution des réponses microbiologiques complètes, partielles, échouées et rechutes après des semaines – rechute, survie, résistance à l’étude des médicaments et arrêt du traitement en raison de la toxicité des médicamentsAnalyse statistique Cette étude a été conçue pour tester l’hypothèse primaire selon laquelle la combinaison médicamenteuse serait plus efficace que chacune des combinaisons médicamenteuses en ce qui concerne les critères primaires. Les patients évaluables ont fourni un% de puissance pour chaque comparaison par paire, en utilisant un test en face à un niveau de signification%. La cible globale d’augmentation a été initialement augmentée aux sujets pour permettre aux sujets manquant des données primaires de point mort, perte de suivi, ou cultures manquantes, mais a ensuite été réduite à des sujets en raison de l’évaluabilité du point final élevé. Le sanglier de surveillance des données et de sécurité de NIAID Therapeutics d effectué des analyses intermédiaires d’efficacité et de sécurité; Les limites d’arrêt d’O’Brien-Fleming ont été utilisées comme lignes directrices pour la surveillance intérimaire. Toutes les valeurs de P et IC présentées ici sont non ajustées pour les analyses provisoires. Le test exact de Fischer a été utilisé pour comparer la proportion de patients avec une réponse complète. Les courbes de Kaplan-Meier et les tests de log-rank associés ont été utilisés pour comparer les distributions de temps pour obtenir une réponse complète, le délai de rechute, le délai avant la mort et le temps pour les résultats catégoriques et les tests Kruskal-Wallis. Les modèles de risques proportionnels Cox ont été utilisés pour évaluer les facteurs de risque de survie et des modèles de régression logistique ont été utilisés pour évaluer les prédicteurs de la réponse microbiologique complète. Les covariables de référence considérées étaient l’assignation, le nombre de cellules CD, la prophylaxie MAC précédente, l’utilisation et la résistance des isolats à l’éthambutol ou à la rifabutine

Résultats

Population de patients et caractéristiques de base

Un total de patients ont été recrutés entre décembre et février. Trente-neuf sujets avaient des hémocultures de référence qui étaient négatives pour MAC, et les sujets ont été inscrits mais non randomisés; ces sujets ont été considérés comme inéligibles et ont été exclus de l’analyse des sujets éligibles, ont été randomisés pour recevoir CE; , CR; Les patients ont été suivis jusqu’en juin, avec une période de suivi médiane de quelques semaines. Les caractéristiques cliniques et démographiques sélectionnées et les résultats de laboratoire pour les sujets randomisés sont résumés dans le tableau Le nombre médian de lymphocytes T CD était de cellules / μL La prophylaxie % des sujets, et% recevaient des IP à l’entrée de l’étude Les bras de traitement étaient bien équilibrés en ce qui concerne les caractéristiques de base, sans différence significative pour aucune de ces mesures

DiapositiveTéléchargement de la clarithromycine et des valeurs de laboratoire pour les patients atteints du SIDA traités par clarithromycine en association avec le complexe Mycobacterium avium MAC, par traitement. maladie, par bras de traitement

Points de fin de l’étude primaire

La proportion de sujets ayant une réponse microbiologique complète à la semaine était de% IC%,% -% pour le groupe CE,%% CI,% -% pour le groupe CR, et%% CI,% -% pour le groupe CER Il n’y avait pas de différences significatives entre les bras de traitement, soit P = global ou comparaisons par paires Le temps médian pour une réponse complète était – semaines pour chaque bras de traitement, sans différence significative entre les bras de traitement P =; figure La proportion de patients ayant développé une réponse microbiologique complète pendant le suivi était de% pour CE,% pour CR, et% pour CER P = Dans les modèles de régression logistique, seul un niveau de base inférieur de bactériémie MAC était significativement associé à une réponse complète au risque relatif de la semaine [RR],; P & lt;

Tableau View largeTélécharger la diapositiveProportions de patients atteints du SIDA avec une réponse microbiologique complète et avec une réponse clinique complète à la combinaison de clarithromycine pour Mycobacterium avium complexe, par groupe de traitement et semaine de thérapieTableau Voir grandDownloadProportions de patients atteints du SIDA avec une réponse microbiologique complète et avec une réponse clinique complète au traitement associant clarithromycine pour la maladie de Mycobacterium avium, par groupe de traitement et semaine de traitement

Figure Vue largeTélécharger slideTime pour compléter la réponse microbiologique, par traitement, chez les patients atteints du SIDA qui recevaient un traitement pour le complexe Mycobacterium avium. Nombre de patients dans chaque groupe et semaines médianes entre la randomisation et la réponse complète sont listés au bas de la figure. , par test de log-rank C, clarithromycine; E, éthambutol; R, rifabutinFigure View largeTélécharger slideTime pour compléter la réponse microbiologique, par bras de traitement, parmi les patients atteints du SIDA qui recevaient un traitement pour la maladie de Mycobacterium avium. Nombre de patients dans chaque groupe et semaines médianes entre randomisation et réponse complète sont listés au bas de la figure P =, par test de log-rank C, clarithromycine; E, éthambutol; R, rifabutine La proportion de patients ayant eu une réponse microbiologique et clinique complète par semaine était de% IC%,% -% pour le bras CE,%% CI,% -% pour le bras CR, et%% IC,% -% pour le Bras CER Il n’y avait pas de différences dans ces proportions à la semaine globale P = ou dans le tableau de comparaison par paires

Points finaux de l’étude secondaire

Réduction de la bactériémie MAC et la distribution des réponses microbiologiques La quantité de MAC dans le sang a diminué au fil du temps chez les patients dans tous les bras de traitement Figure Tous les bras ont démontré une diminution moyenne de & gt; log cfu / mL par semaine et log cfu / mL par semaine La distribution des réponses microbiologiques est montrée dans le tableau pendant des semaines et à la semaine de traitement,% de patients évaluables ont eu une réponse microbiologique complète,% ont eu une réponse partielle, , et% avaient connu une rechute Il n’y avait pas de différences significatives entre les bras de traitement à une semaine pour ces points finaux

Figure Vue largeDownload slideChangement par rapport au niveau de base de la bactériémie, par groupe de traitement, chez les patients atteints du SIDA qui recevaient un traitement pour la maladie du complexe Mycobacterium avium. Les barres montrent% CIs C, clarithromycine; E, éthambutol; R, rifabutinFigure View largeDownload slideChangement par rapport au niveau de base de la bactériémie, par groupe de traitement, chez les patients atteints du SIDA qui recevaient un traitement pour la maladie de Mycobacterium avium. Barres montrent% Cls C, clarithromycine; E, éthambutol; R, rifabutine

Tableau View largeTélécharger slideDistribution des réponses microbiologiques à semaines et de traitement chez les patients atteints du SIDA recevant un traitement associant la clarithromycine pour la maladie de Mycobacterium avium, par bras de brasTailleDistribution des réponses microbiologiques à semaines et de traitement chez les patients atteints du SIDA recevant un traitement par clarithromycine pour Mycobacterium Parmi les patients ayant présenté une réponse complète ou partielle au cours du suivi de l’étude, des rechutes subséquentes ont été observées. Bien que le nombre de poussées ait été faible, il y avait une différence significative entre les bras de traitement au moment de la rechute. =; figure La proportion de patients ayant des réponses complètes ou partielles qui ont connu une rechute en recevant un CR% était significativement plus élevée que la proportion du groupe CER en%; P = et marginalement supérieur à la proportion du groupe CE%; P =

Figure Vue largeDownload slideTime à rechute, par groupe de traitement, parmi les patients atteints du SIDA qui ont eu des réponses complètes ou partielles au traitement de la maladie de Mycobacterium avium. Nombre de patients dans chaque groupe sont listés au bas de la figure P =, par test de log-rank C, clarithromycine; E, éthambutol; R, rifabutinFigure View largeTélécharger le slideTime à la rechute, par bras de traitement, chez les patients atteints du SIDA qui ont eu des réponses complètes ou partielles au traitement de la maladie de Mycobacterium avium Nos patients dans chaque groupe sont listés au bas de la figure P =, par log test de rang C, clarithromycine; E, éthambutol; R, rifabutinSurvival Un total de% des sujets éligibles est décédé au cours de l’étude; La progression de l’infection par le VIH et la MAC ont été les causes de décès les plus fréquentes. Les durées médianes de survie pour le groupe EC et le groupe CR étaient et semaines, respectivement; le temps de survie médian n’a pas pu être calculé pour le groupe CER, car la probabilité de survie estimée est restée & gt; pour la durée de la période de suivi Il y avait une différence significative globale dans le temps de mort P =, par le test du log-rank; figure, avec une amélioration de la survie pour ceux qui sont randomisés pour recevoir CER, par rapport à l’un ou l’autre hazard ratio CE; % CI, -; P = ou RC hazard ratio,; % CI, -; P = Dans un modèle multivarié de risques proportionnels de Cox qui a été ajusté pour l’utilisation d’IP et d’autres facteurs pronostiques, le traitement avec CER était toujours associé à un risque significativement diminué de décès, comparé au traitement par CE RR,; P = ou CR RR,; P =; l’association n’était statistiquement significative pour aucune covariable autre que le traitement

Figure Vue largeTélécharger le diaporamaTime à mort, par groupe de traitement, parmi les patients atteints du SIDA qui recevaient un traitement pour la maladie de Mycobacterium avium Nombre de patients dans chaque groupe et semaines médianes entre la randomisation et la mort sont listés au bas de la figure P =, par log test de C, clarithromycine; E, éthambutol; R, rifabutinFigure View largeTélécharger slideTime à mort, par groupe de traitement, parmi les patients atteints du SIDA qui recevaient un traitement pour la maladie de Mycobacterium avium. Nombre de patients dans chaque groupe et semaines médianes entre randomisation et décès sont listés au bas de la figure P =, par test de log-rank C, clarithromycine; E, éthambutol; R, rifabutinRésistance des isolats de MAC pour étudier les médicaments Les résultats de sensibilité de base disponibles pour les sujets ont indiqué que seuls les isolats% des échantillons obtenus au départ étaient résistants à la clarithromycine, alors que% étaient résistants à l’éthambutol et% étaient résistants à la rifabutine. La plupart des patients ayant présenté une rechute en recevant la CR avaient des isolats qui étaient résistants à la clarithromycine avant la rechute, alors que seuls les patients avaient une résistance à la clarithromycine, à l’éthambutol ou à la rifabutine. isolats dans chacun des autres bras À la fin du suivi, tous sauf les patients ayant présenté des rechutes avaient des isolats résistants à la clarithromycine. Arrêt du traitement et effets indésirables Il n’y avait pas de différence significative entre les groupes de traitement dans le délai d’arrêt du traitement. à la toxicité o En outre, il n’y avait pas de différence entre les groupes de traitement en ce qui concerne l’incidence des effets indésirables graves ou mettant en jeu le pronostic vital, tels que définis par la Division des tables sur le SIDA pour évaluer la gravité de l’adulte. Effets indésirables Les effets indésirables gastro-intestinaux étaient la toxicité clinique la plus fréquente, et la neutropénie était la toxicité la plus courante en laboratoire. Une uvéite confirmée est survenue en% des patients. Seuls les cas d’uvéite étaient de grade ou pire, et l’uvéite disparaissait chez tous les patients.

Tableau View largeTélécharger diapositiveProportion de patients atteints du SIDA recevant un traitement associant la clarithromycine pour le complexe Mycobacterium avium et des toxicités limitant le traitement ou des effets indésirables sévères, par traitement brasTable View largeDownload slideProportion de patients atteints du SIDA recevant un traitement associant la clarithromycine et le complexe Mycobacterium avium -limitabilités limitantes ou effets indésirables graves, par bras de traitement

Discussion

Shafran et al ont évalué des patients atteints du SIDA atteints de bactériémie MAC et randomisés pour recevoir soit la rifampicine, l’éthambutol, la clofazimine et la ciprofloxacine, soit la clarithromycine, l’éthambutol et la rifabutine. La réponse microbiologique et la durée médiane de survie étaient similaires à celles rapportées pour le groupe de traitement par CER de notre étude. Chaisson et al ont rapporté des résultats contrastés La clairance de la bactériémie MAC, les taux de rechute et la réponse clinique étaient similaires entre les bras de traitement, mais les patients randomisés dans le bras taux de mortalité plus élevé et plus d’effets secondaires limitant le traitement Notre étude a démontré La clofazimine utilisée dans la première étude peut avoir contribué à la surmortalité et à la toxicité observées avec le régime médicamenteux. Enfin, Gordin et al Comparaison de la combinaison de CE avec CER chez les patients atteints de SIDA ayant une bactériémie MAC A semaine,% et% des patients recevant CER et EC, respectivement, ont présenté une réponse bactériologique au traitement Aucune différence entre les bras de traitement n’a été rapportée en amélioration clinique ou temps de survie médian Aucune différence globale n’a été notée en ce qui concerne le développement de la résistance à la clarithromycine; Cependant, chez les patients ayant des réponses bactériologiques à la semaine, les isolats MAC chez seulement% des patients recevant une CER ont développé une résistance à la clarithromycine, alors que les isolats chez les patients traités par CE ont développé une résistance. % pour le bras CER et% pour le bras CE L’analyse du critère de survie secondaire dans notre étude a indiqué que l’utilisation de CER était associée à une amélioration du temps de survie, par rapport au traitement par les schémas médicamenteux. En outre, notre étude n’a pas La différence entre les taux de résistance et de rechute entre le bras CER et le bras CE suggère que la rifabutine ne présente aucun avantage supplémentaire en termes de prévention ou de retard de la résistance. Différentes différences dans le plan d’étude et la population de patients peuvent expliquer les différences notre étude et celles de l’étude de Gordin et al Tout d’abord, dans notre étude, la définition de microbiolog La réponse immunitaire nécessitait des hémocultures consécutives négatives pour le MAC, alors que dans leur étude, une seule culture négative ou une diminution logarithmique du niveau de bactériémie était nécessaire. Deuxièmement, les patients de notre étude ont été suivis pendant une plus longue période, ce qui peut avoir augmenté notre capacité à détecter les différences de survie entre les bras de traitement Troisièmement, une dose plus élevée de rifabutine a été utilisée dans notre étude, qui peut avoir diminué les concentrations de clarithromycine par l’interaction documentée entre les médicaments , augmentant ainsi la malgré des profils similaires de résistance initiale à la clarithromycine Cependant, la dose plus élevée de rifabutine peut avoir amélioré l’activité microbiologique contre la MAC et contribué à l’activité globale plus importante du régime médicamenteux. Deux limitations notables de notre étude sont le l’utilisation du traitement en ouvert Accrual a été grandement entravé par la baisse dramatique Bien que cela ait affecté la capacité globale de l’étude à détecter les différences, des différences significatives dans les analyses secondaires planifiées ont néanmoins été observées. Le traitement aurait pu influencer les résultats si les patients ou les investigateurs étaient plus susceptibles d’interrompre le traitement assigné dans un bras que dans un autre, mais les taux d’abandon du traitement en raison du retrait volontaire, de la demande de l’investigateur et de la perte de suivi étaient similaires. Dans notre étude, l’association de la clarithromycine avec l’éthambutol et la rifabutine était plus efficace que la clarithromycine avec l’éthambutol ou la rifabutine pour prolonger la survie, et plus efficace que la clarithromycine et la rifabutine pour réduire le risque de rechute. utilisé dans cette étude, ne semble pas empêcher ou retarder l’émergence de Ces données suggèrent que, avec un ajustement posologique approprié pour les interactions médicamenteuses, l’association médicamenteuse de la clarithromycine, de l’éthambutol et de la rifabutine pourrait être parmi les traitements les plus efficaces pour la dissémination de la drogue. MAC maladie chez les personnes infectées par le VIH

Sites participants au protocole du groupe d’essais cliniques sur le sida

Boston Medical Center, Boston, Massachusetts Donald Craven et Diane Otis; Université de Californie, San Diego Joanne Santangelo; Hôpital général de San Francisco, San Francisco, Californie Judith Aberg, Carol Arri et Mark Jacobson; Centre médical de l’Université de Rochester, Rochester, New York Ross Hewitt et Richard Reichman; Université d’État de New York-Buffalo, Buffalo Paul Stockdill et Chiu-Bin Hsiau; Université de Californie du Sud, Los Angeles Michael Dube, Frances Canchola et Claire Hughlett; Université de Washington, Seattle Becky Royer et Mary Paradise; Université du Minnesota, Minneapolis Nancy Reed; Centre médical Beth Israel, New York, New York Donna Mildvan; Centre médical de Montefiore, Bronx, New York Barry Zingman David Stein, Elizabeth Jenny-Avital et Carol Harris; Université de Washington, St Louis, Missouri Kimberly Gray et Michael Royal; Ohio State University, Columbus Susan Koletar et Kathy Watson; Université du Kentucky, Lexington Joseph Berger; Université de Cincinnati, Cincinnati, Ohio Richard Greenberg; Hôpital universitaire de l’Indiana, Indianapolis Kristen Todd, Beth Zwickl, Sarah Ryan et John Black; Cook County Hospital, Chicago, Illinois Joseph Pulvirenti; Université de Caroline du Nord, Charles van der Horst de Chapel Hill, Irene Vangsness, et Barbara Longmire; Université d’Hawaii, Honolulu Monica Millard; Université de l’Alabama à Birmingham Donna Davis et Bob Hill; Université Emory, Atlanta, Géorgie Robert Horsburgh et Molly Eaton; Centre des sciences de la santé de l’Université du Colorado, Denver Graham Ray, Steven Johnson et Michael Grodesky; et Université Vanderbilt, Nashville, Tennessee Judy McKinsey